Fosfatasa alcalina (FA) elevada: ¿hígado o hueso?

La guía del ACG (American College of Gastroenterology) define el daño colestásico como un aumento desproporcionado de la fosfatasa alcalina en comparación con la ALT y la AST. Si se juzga que el aumento de la FA es de origen hepático, la guía recomienda pruebas para la colangitis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Lo decisivo, sin embargo, es la pregunta previa: ¿está implicado el hígado?

La GGT es una enzima de las vías biliares y del hígado, pero no del hueso. Una FA elevada con GGT normal favorece, por tanto, una fuente ósea (o, más raramente, placentaria), mientras que una FA elevada junto con GGT elevada favorece una fuente hepatobiliar. La 5'-nucleotidasa, que se mide con menos frecuencia, puede cumplir un papel parecido. Cuando el resultado sigue sin estar claro, el laboratorio puede medir las isoenzimas de la FA (por ejemplo, mediante electroforesis o inactivación por calor) o un marcador óseo específico, la fosfatasa alcalina ósea.

Cuando la FA sube junto con la GGT, el mecanismo más frecuente es una alteración del flujo biliar (colestasis). Puede deberse a una obstrucción en las vías biliares grandes (cálculos en el colédoco, estenosis, tumor de la cabeza del páncreas o de las vías biliares) o a una enfermedad de los conductos pequeños y de los hepatocitos. La valoración suele empezar con una ecografía abdominal, que muestra vías biliares dilatadas, cálculos o lesiones focales en el hígado.

La CBP y la CEP merecen atención porque en estas enfermedades la FA es el parámetro central. Si una FA elevada no tiene explicación evidente (cálculos, fármacos) y la ecografía no muestra obstrucción, el médico suele solicitar anticuerpos antimitocondriales y un estudio adicional de las vías biliares, conforme a la guía del ACG. Del hígado graso escribimos en un artículo aparte, y de la valoración de la fibrosis en el último texto de esta serie.

El hueso es la segunda fuente principal de FA. La enzima la producen los osteoblastos, por lo que sube en todo lugar donde se acelera la remodelación ósea o la formación de hueso nuevo. Las causas más frecuentes en adultos son la curación de una fractura, la enfermedad de Paget, la osteomalacia (mineralización ósea alterada, casi siempre por déficit de vitamina D), el hiperparatiroidismo y las metástasis óseas de cánceres.

Este último punto tiene sentido práctico: debe pensarse en la enfermedad de Paget cuando la FA está elevada y las pruebas hepáticas (GGT incluida) no lo están, porque justamente en esas condiciones la fuente es el hueso. Los síntomas característicos pueden ser dolor óseo, deformidades, engrosamiento o aumento de tamaño del cráneo y pérdida de audición, aunque la enfermedad suele ser asintomática y descubrirse por casualidad a partir de una FA elevada. El diagnóstico requiere imagen (radiografías, gammagrafía ósea).

Un segundo escenario importante es el déficit de vitamina D. En una revisión de Minisola y colaboradores (2021) se señaló que la osteomalacia relacionada con el déficit de vitamina D atraviesa tres etapas; en la primera, el calcio y el fosfato de la sangre son normales y están elevadas la FA, la PTH y la 1,25(OH)2D; en la segunda, el calcio y a menudo el fosfato empiezan a bajar mientras la FA y la PTH siguen subiendo; en la tercera hay hipocalcemia e hipofosfatemia. Los síntomas son dolor óseo y muscular difuso, debilidad muscular y fracturas características. Pero es un escenario grave: en un gran análisis de Bolland y colaboradores (2021), con más de 42 000 mediciones de 25(OH)D, la osteomalacia bioquímica (calcio ajustado bajo, PTH alta y FA >150 UI/L) fue muy rara: el 0,23 % de las personas con 25(OH)D inferior a 25 nmol/L. Un pequeño aumento de la FA con vitamina D baja no significa, por tanto, osteomalacia de forma automática.

La FA no siempre significa enfermedad. En niños y adolescentes la actividad de la FA es varias veces mayor que en adultos porque los huesos crecen con intensidad, y cambia con la edad y el sexo. Zierk y colaboradores (2017) elaboraron, a partir de más de 361 000 mediciones, gráficas de percentiles de la actividad de la FA desde el nacimiento hasta los 18 años, que permiten separar los cambios fisiológicos de los patológicos: un resultado que sería elevado en un adulto puede ser normal en un niño. Por eso el resultado de un niño debe interpretarse siempre con las normas de su edad y sexo.

Un fenómeno especial es la hiperfosfatasemia transitoria benigna de lactantes y niños pequeños. En un estudio retrospectivo de Israel (Shkalim Zemer y cols., 2023) con 382 niños, la FA superaba los 1000 U/L (de media unos 2557 U/L), el 87 % de los niños tenía hasta 24 meses, y en muchos casos había precedido una infección, por ejemplo gastroenteritis u otitis media. El fenómeno se resuelve espontáneamente, y los autores recomiendan que, cuando se encuentra por casualidad una FA alta en un niño por lo demás sano sin otra sospecha, se repita la prueba en unos meses en lugar de hacer un estudio extenso.

De este estudio se desprende una lección práctica para las embarazadas: un aumento de la FA en el tercer trimestre es normal, porque parte de la enzima procede de la placenta. Al mismo tiempo, un aumento excesivo puede indicar colestasis del embarazo u otras complicaciones, sobre todo si se acompaña de picor marcado (especialmente en palmas y plantas), motivo de consulta urgente con quien lleva el embarazo. Interprete siempre un resultado de FA en el embarazo con las normas de la edad gestacional, no con las de personas no embarazadas. Asimismo, la FA puede estar elevada durante varias semanas o meses mientras cura una fractura.

Situación frecuente: la FA está ligeramente elevada mientras que la ALT, la AST, la bilirrubina y la GGT son normales, no tiene síntomas y no está embarazada ni es un niño en crecimiento. ¿Es motivo de preocupación? La respuesta la da un estudio observacional clásico de pacientes hospitalizados, que tiene sus limitaciones pero muestra la magnitud de la ambigüedad.

¿Qué se deduce de esto y qué no? El estudio se refería a personas hospitalizadas, mucho más cargadas de enfermedad que un paciente típico con un resultado de consulta ambulatoria; sus porcentajes no pueden trasladarse a adultos sanos con un resultado casual ligeramente elevado. Las conclusiones cualitativas, sin embargo, son útiles: una FA elevada de forma aislada suele ser transitoria (casi la mitad se resolvió en pocos meses), cuanto más alto el resultado, mayor la probabilidad de que persista y de que haya una enfermedad concreta detrás, y una estrategia razonable es la anamnesis, la exploración y un control a los 1–3 meses.

En la población general, una FA más alta también se asoció a mayor mortalidad: en un análisis de NHANES (Yan y cols., 2023; 34 147 adultos), el grupo con FA más alta tuvo un HR de 1,30 para la muerte por cualquier causa y de 1,39 para la muerte cardiovascular frente al más bajo, y se identificaron la GGT, la vitamina D y la PCR como posibles mediadores. Son datos observacionales: no demuestran que la FA sea causal y no permiten sacar conclusiones sobre un resultado individual, pero son una de las razones por las que una FA elevada no debe ignorarse sin explicación.

La fosfatasa alcalina es una enzima con dos caras, y por eso su resultado siempre necesita contexto. Una buena primera pregunta no es '¿tengo el hígado enfermo?', sino '¿de dónde procede esta enzima?', y la respuesta suele darla una prueba adicional sencilla, la GGT. Cuando el resultado es casual y está ligeramente elevado, ni lo ignore ni se alarme: una anamnesis tranquila, unas pocas pruebas complementarias y un control tras semanas o meses resuelven la mayoría de estas situaciones. Si el aumento persiste o se acompaña de síntomas, es la señal para pasar a un estudio más amplio: del hígado, de las vías biliares o de los huesos.