Síndrome de Gilbert: bilirrubina alta, ¿hay que preocuparse?

La bilirrubina procede sobre todo de la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos envejecidos. Esta forma primaria, no conjugada, es poco soluble en agua y circula en la sangre unida a la albúmina. En el hígado, la enzima UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) le añade ácido glucurónico; la bilirrubina conjugada (directa) resultante es hidrosoluble y se excreta con la bilis al intestino. En las personas con síndrome de Gilbert la actividad de esta enzima está reducida, la conjugación es más lenta y la bilirrubina no conjugada se acumula en el suero.

De este estudio se desprende una conclusión práctica importante: la variante genética en sí es muy frecuente (alrededor del 40 % de los alelos en el grupo sano estudiado), pero el cuadro completo del síndrome de Gilbert solo aparece en una parte de las personas, normalmente en los homocigotos. Por eso tantas personas llevan el 'gen de Gilbert' y nunca lo saben por sus resultados, mientras que otras tienen una bilirrubina claramente elevada. Otros factores, entre ellos el sexo, pueden influir en lo alta que se mantiene la bilirrubina.

La variabilidad es una característica del síndrome de Gilbert. La misma persona puede tener un día una bilirrubina apenas por encima del rango y otro día varias veces más. Los desencadenantes mejor documentados son el ayuno o la restricción calórica drástica, las infecciones y la fiebre, la deshidratación, el estrés físico o mental intenso, la falta de sueño, la menstruación y el ejercicio intenso. Muchas personas notan un tinte amarillento en la parte blanca de los ojos cuando 'no han comido' durante mucho tiempo o han pasado una gripe.

El fenómeno es tan reproducible que antaño se usó con fines diagnósticos en la llamada prueba de ayuno. En un estudio japonés de 2001 (Ishihara y cols.) se comparó una restricción de 24 horas a 400 kcal en 56 voluntarios sanos y 28 pacientes con síndrome de Gilbert diagnosticado: las personas con una mutación en UGT1A1 mostraron un mayor aumento de la bilirrubina en respuesta al ayuno que las personas sin mutación. Hoy la prueba de ayuno no se recomienda como método de rutina: es mucho más sencillo valorar el patrón de resultados de laboratorio y, en caso de duda, hacer un estudio genético de UGT1A1.

¿Qué significa esto para usted? Si tiene o sospecha un síndrome de Gilbert, no sobreinterprete un resultado aislado obtenido en ayunas tras una noche sin dormir, durante una infección o después de un entrenamiento duro. La bilirrubina en esas condiciones será más alta de lo habitual y no implica un empeoramiento del hígado. Por otro lado, es posible pasar por alto un problema real, de modo que un nivel nuevo y claramente superior a sus valores habituales, sobre todo con otros síntomas, debe ser motivo de consulta.

El diagnóstico se apoya en tres pilares. Primero: una bilirrubina total ligeramente elevada en la que predomina claramente la fracción no conjugada (indirecta); por eso es importante medir la bilirrubina directa e indirecta y no solo la total. Según la guía del ACG (American College of Gastroenterology), una bilirrubina total elevada debe fraccionarse, y una fracción conjugada elevada indica generalmente enfermedad de los hepatocitos o alteración del flujo biliar. Segundo: ALT, AST, FA y GGT normales. Tercero: ausencia de signos de hemólisis, con hemograma, hemoglobina y recuento de reticulocitos normales y, en caso de duda, LDH y haptoglobina.

El síndrome suele manifestarse en la pubertad o en adultos jóvenes y se diagnostica con más frecuencia en hombres (que normalmente tienen la bilirrubina más alta que las mujeres). Los valores típicos de bilirrubina total suelen estar solo algo por encima del límite superior, hasta unos 3 mg/dl (unos 50 µmol/l); de forma temporal, durante el ayuno o una infección, pueden ser más altos. Recuerde convertir las unidades: 1 mg/dl de bilirrubina equivale a unos 17 µmol/l, y los rangos de referencia dependen del laboratorio.

Las revisiones sobre la hiperbilirrubinemia señalan que, además del síndrome de Gilbert, entre los trastornos del metabolismo de la bilirrubina figuran los raros síndromes de Crigler-Najjar, Dubin-Johnson y Rotor, así como enfermedades hepáticas adquiridas como la esteatosis, la hepatitis vírica, la cirrosis o los tumores de las vías biliares. Por eso el diagnóstico de síndrome de Gilbert exige que el cuadro sea claramente típico. Si la bilirrubina sube de forma gradual con el tiempo, o se acompaña de otras alteraciones o síntomas, el médico debe seguir buscando.

La bilirrubina no es solo un 'desecho'. Tiene fuertes propiedades antioxidantes y, en estudios observacionales, un nivel más alto de bilirrubina se asoció a una menor frecuencia de enfermedades cardiovasculares. Esto condujo a la hipótesis de que las personas con síndrome de Gilbert podrían estar parcialmente protegidas frente a la aterosclerosis. Algunas revisiones (entre ellas Vítek y Tiribelli, 2023) describen incluso posibles beneficios en enfermedades de la civilización, cánceres y enfermedades neurodegenerativas. Antes de tomarlo como una buena noticia, conviene ver qué muestran realmente los mejores datos.

En la práctica, dígase esto: el síndrome de Gilbert no es un factor de riesgo de enfermedad cardiaca y probablemente se asocia a ella de forma ligeramente favorable, pero no le exime de controlar la presión arterial, los lípidos y la glucosa ni de hacer actividad física regular. No es un 'escudo', solo una pequeña diferencia estadística a nivel poblacional.

Aunque el síndrome en sí es benigno, la menor actividad de UGT1A1 importa con algunos fármacos metabolizados por la misma vía. Los más descritos son los fármacos oncológicos. En una revisión de la literatura en Pharmacotherapy (Ha y cols., 2017) se señaló que el síndrome de Gilbert afecta a cerca del 10 % de la población y que el alelo UGT1A1*28 puede reducir la glucuronidación en torno a un 30 %, lo que aumenta la toxicidad de algunos antineoplásicos. Los autores subrayan además una paradoja: muchas recomendaciones de dosificación usan la bilirrubina como marcador sustituto de la función hepática, y en una persona con síndrome de Gilbert la bilirrubina es alta con un hígado que funciona con normalidad, y faltan pautas claras para ajustar las dosis en esos casos.

El ejemplo más citado es el irinotecán, un fármaco usado entre otros en el cáncer colorrectal, cuyo metabolito activo es inactivado precisamente por UGT1A1; en portadores de una variante que reduce la actividad de esta enzima, el riesgo de efectos adversos graves (neutropenia, diarrea) es mayor. Asimismo, algunos antivirales usados en el VIH (p. ej., atazanavir) elevan con más fuerza la bilirrubina no conjugada en personas con el alelo UGT1A1*28. Si tiene síndrome de Gilbert, la regla práctica clave es: informe a todo médico que le prescriba un tratamiento oncológico o una farmacoterapia prolongada, y no permita que la bilirrubina elevada se lea como insuficiencia hepática.

Una revisión sistemática de estudios sobre nutrición en el síndrome de Gilbert (Goluch y cols., 2024, 19 estudios) indica que las intervenciones sin restricción calórica excesiva, con grasas y compuestos bioactivos de verduras y frutas, podrían prevenir los episodios de ictericia, pero los autores subrayan la necesidad de más investigación. No es una prueba de eficacia de una 'dieta Gilbert' concreta, sino más bien la confirmación de la regla general de no pasar hambre y comer de forma variada.

Para la mayoría de las personas, lo más importante que hay que saber sobre el síndrome de Gilbert es que un resultado de bilirrubina de aspecto alarmante suele ser la expresión de un rasgo genético inofensivo. Al mismo tiempo, no conviene restar importancia al propio diagnóstico: fraccionar correctamente la bilirrubina, descartar hemólisis y enfermedades hepáticas y ser consciente de las interacciones con fármacos son los tres elementos que separan una vida tranquila con síndrome de Gilbert del miedo innecesario o de una enfermedad pasada por alto. Si tiene este diagnóstico, anótelo en su historial médico y recuerde: no se trata una cifra, se trata a una persona.