Paracetamol: dosis máxima diaria, hígado y alcohol

A dosis terapéuticas, la mayor parte del paracetamol se transforma en el hígado en conjugados inofensivos (glucurónidos y sulfatos) que se eliminan por la orina. Una pequeña parte toma otra vía, en la que las enzimas del citocromo P450 la convierten en un metabolito reactivo: la N-acetil-p-benzoquinona imina, NAPQI para abreviar. Es un compuesto muy reactivo y tóxico para las células, pero en condiciones normales no tiene opción de causar daño, porque es captado de inmediato por el glutatión, el antioxidante natural del hígado, y convertido en formas que el organismo elimina de forma segura.

El problema empieza cuando la dosis es lo bastante grande como para que las vías de glucuronidación y de conjugación con sulfato se saturen y más paracetamol vaya por la vía que lleva al NAPQI. Las reservas de glutatión empiezan a agotarse, y el NAPQI, al que ya nada neutraliza, se une a proteínas de las células hepáticas, daña las mitocondrias y conduce a la necrosis de los hepatocitos. Por eso el antídoto funciona como funciona: la N-acetilcisteína, administrada pronto, repone sobre todo las reservas intracelulares de glutatión, lo que permite al hígado neutralizar el NAPQI. Una revisión sobre la evaluación y el tratamiento de la intoxicación por paracetamol subraya que la NAC es la base del tratamiento y que su beneficio es mayor cuando se administra pronto.

¿Cómo interpretarlo? El estudio no mostró que 4 g al día dañen el hígado de forma clínicamente perceptible: se trató de un aumento asintomático de una enzima observado en condiciones controladas, y los propios autores sugirieron que los antecedentes de ingesta de paracetamol se consideren en el estudio de una elevación inexplicada de aminotransferasas, incluso cuando no pueda medirse la concentración del fármaco en sangre. Sí mostró algo importante para la práctica diaria: la dosis máxima no es un valor del que pueda suponerse que el cuerpo 'no se entera'. En una parte de las personas sanas el hígado responde a ella de forma medible.

La conclusión práctica es sencilla y encaja con la intuición: 4 gramos son el límite superior, no una pauta recomendada. Si el dolor se puede controlar con una dosis menor o durante menos tiempo, no hay motivo para llegar al límite. Para un uso de más de unos pocos días, con enfermedades hepáticas, desnutrición o consumo regular de alcohol, conviene que un médico o farmacéutico fije la dosis teniendo en cuenta el estado del hígado y otros medicamentos.

Este es uno de los temas en los que las creencias populares se adelantan a la evidencia. Suele repetirse que combinar paracetamol con alcohol es excepcionalmente peligroso para el hígado, porque el alcohol induce la enzima CYP2E1 y aumenta la formación de NAPQI. Una revisión clínica detallada, sin embargo, muestra un panorama más complejo.

¿Qué se desprende de esto? No que uno pueda dejar de preocuparse. La revisión es del año 2000, es una revisión narrativa, y el propio autor deja abierta la posibilidad de que el abuso crónico de alcohol aumente el riesgo. Sí se desprende que 'una copa más una pastilla' no es una situación en la que la evidencia apunte a una alta toxicidad, y que el problema afecta sobre todo a personas que beben crónicamente grandes cantidades de alcohol, en particular en los primeros días tras dejarlo. La página informativa de los NIH (MedlinePlus) se mantiene prudente: desaconseja tomar paracetamol si se beben tres o más copas al día, y anima a hablar con el médico sobre un consumo de alcohol seguro durante el tratamiento.

De la interacción del ibuprofeno con el alcohol, la otra cara de la misma pregunta 'qué tomar para el dolor tras beber', escribimos en un artículo aparte sobre ibuprofeno y alcohol. Los dos fármacos tienen un perfil de riesgo distinto, de modo que ninguno es universalmente 'más seguro'.

La misma revisión es también un recordatorio de que se trata de dosis recomendadas. El resultado se refiere a pacientes en estado estable, no a personas con insuficiencia hepática aguda ni tras una sobredosis. A esta lógica encaja también la conclusión del ensayo aleatorizado comentada antes: incluso en personas sanas, la dosis máxima provoca una respuesta hepática medible, así que con un órgano ya enfermo la prudencia suele significar dosis más bajas y uso más breve, fijados individualmente. Las pruebas hepáticas, incluidas ALT y AST, se describen en nuestra ficha sobre las pruebas de función hepática.

Intuitivamente parece que solo es peligroso tragar un puñado de pastillas de golpe. En la práctica clínica, sin embargo, se ha descrito un segundo escenario, menos obvio: la sobredosis 'escalonada' (staggered), es decir, tomar varias veces dosis mayores que las recomendadas a lo largo de horas o días, casi siempre en respuesta a un dolor que no cede. La persona que lo hace no tiene sensación de autolesión, porque toma 'pastillas corrientes para el dolor'.

La conclusión práctica: si el dolor no cede tras la dosis habitual, no hay que 'añadir' más pastillas por encima del límite recomendado, sino consultar a un médico o farmacéutico. El retraso en acudir tras una sobredosis, sobre todo más allá de un día, se asoció en este estudio con peor pronóstico. Los datos proceden de personas que llegaron a un centro especializado con daño hepático grave, así que no muestran con qué frecuencia un patrón así conduce a consecuencias graves en la población general.

Para una sobredosis única y aguda, una revisión toxicológica indica que en la mayoría de los adultos el riesgo serio de daño hepático empieza solo tras tomar unos 12 g o más, pero que la información sobre el momento y la cantidad ingerida suele ser poco fiable. En personas que tomaron crónicamente dosis excesivas, el daño hepático suele reconocerse más tarde, y la insuficiencia renal es más frecuente en este grupo. Estas cifras no son, sin embargo, una invitación a un 'margen seguro': sirven al personal sanitario para evaluar el riesgo, no a los legos para planificar una dosis.

La vía más frecuente para superar accidentalmente la dosis no es tragar a sabiendas 'demasiado', sino combinar sin saberlo varios productos. La página informativa de los NIH (MedlinePlus) recuerda revisar las etiquetas de todos los medicamentos con y sin receta, porque el paracetamol está presente en muchos de ellos. En los envases a veces aparece con abreviaturas como APAP. El componente se encuentra con especial frecuencia en los productos combinados para el resfriado y la gripe, y tomar dos productos con la misma sustancia activa puede llevar a una sobredosis.

El paracetamol merece su posición entre los analgésicos más elegidos: a la dosis correcta es bien tolerado, y para muchas personas con enfermedades renales, gástricas o circulatorias es una opción más sensata que los AINE. Su seguridad se apoya, sin embargo, en un solo principio: vigilar la dosis total. El límite de 4000 mg al día es un techo fijado para adultos sanos, y los estudios muestran que incluso con él una parte de los organismos responde de forma medible. El peligro más realista en la vida diaria son los productos combinados duplicados y añadir pastillas cuando el dolor no cede.