TRT y trombosis venosa: lo que sabemos tras el ensayo TRAVERSE

El tromboembolismo venoso (TEV), que comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), es la tercera enfermedad cardiovascular aguda más frecuente. Un coágulo se forma con más frecuencia en las venas de las piernas y, cuando se desprende y llega a los pulmones, puede poner en peligro la vida. La pregunta de si la terapia con testosterona aumenta este riesgo vuelve con regularidad desde hace años — desde las primeras advertencias de las agencias reguladoras, pasando por informes de centros aislados, hasta el mayor ensayo aleatorizado hasta la fecha.

Una respuesta honesta exige distinguir tres niveles de evidencia: los ensayos aleatorizados (los más sólidos, pero a menudo demasiado pequeños para detectar eventos raros), los estudios observacionales (grandes, pero propensos a factores de confusión) y los mecanismos biológicos (plausibles, pero sin demostración clínica). En este artículo los repasamos por orden, citando cifras solo de las publicaciones originales.

El mecanismo mejor documentado es el efecto de la testosterona sobre la formación de la sangre. Los andrógenos estimulan la producción de glóbulos rojos: aumentan la producción de eritropoyetina y reducen la hepcidina, lo que eleva la disponibilidad de hierro para la médula ósea. El resultado puede ser un aumento del hematocrito — la proporción del volumen sanguíneo ocupada por los glóbulos rojos. Cuanto mayor es el hematocrito, mayor la viscosidad de la sangre y, en teoría, mayor la tendencia a formar coágulos. Por eso la vigilancia del hematocrito es una parte permanente del seguimiento de la TRT, y sus detalles los describimos en nuestra ficha sobre el hematocrito con TRT.

El segundo mecanismo posible se refiere a los factores de coagulación, las plaquetas y la inflamación. La testosterona puede influir en las concentraciones de algunas proteínas de la coagulación y la fibrinólisis, y algunos estudios sugieren cambios en el recuento de leucocitos y plaquetas durante el tratamiento. El tercero es la conversión a estradiol, que en mujeres con terapia hormonal se asocia a mayor riesgo de TEV — pero en hombres con TRT es una hipótesis, no un fenómeno demostrado. Por último, no puede descartarse que parte de los eventos trombóticos se deba a la superposición de factores de riesgo: cirugía, inmovilización, cáncer o trombofilia no tratada.

¿Cómo leer este resultado? Primero, TRAVERSE es el mayor y mejor diseñado ensayo de seguridad cardiovascular de la testosterona: responde a la pregunta sobre infarto, ictus y muerte cardiovascular, y en ese aspecto no mostró un efecto adverso. Segundo, la embolia pulmonar, la fibrilación auricular y la lesión renal aguda fueron eventos secundarios, y su mayor incidencia en el grupo de testosterona fue anotada por los autores como señal de seguridad, no como un efecto causal establecido — el ensayo no fue diseñado ni dimensionado estadísticamente para dirimir esos criterios.

Tercero, la población del estudio son hombres mayores con enfermedad cardíaca o riesgo alto de padecerla; los resultados no deben trasladarse directamente a hombres más jóvenes sin esas cargas, aunque no hay motivo para pensar que a ellos les vaya peor. Cuarto, se empleó un único preparado (gel transdérmico); los resultados con inyecciones de acción prolongada pueden diferir, porque el perfil de concentraciones es otro. El control cardiovascular lo describimos con más amplitud en nuestra ficha sobre el riesgo de infarto con TRT.

Antes de que se publicara TRAVERSE, se buscaban respuestas en análisis agrupados de ensayos más pequeños. Uno de ellos incluyó únicamente ensayos aleatorizados.

Estos datos deben leerse junto con TRAVERSE. La trombosis venosa es un evento relativamente raro, por lo que los ensayos de cien a unos cientos de personas y de pocos meses de duración tienen muy poca potencia estadística para detectar una diferencia. Un resultado de 'sin asociación significativa' en tal análisis significa, por tanto, 'no detectada', no 'descartada'. Por eso la señal de TRAVERSE — el único ensayo a la vez grande y largo — debe tomarse en serio, con cautela respecto a su magnitud.

Puesto que el mecanismo más plausible pasa por los glóbulos rojos, la pregunta natural es si el riesgo de trombosis depende de que el hematocrito haya aumentado realmente. Un gran análisis observacional de una base de datos clínica estadounidense la aborda.

El sentido práctico es este: el riesgo no parece repartirse por igual entre todos los tratados, sino concentrarse en quienes tienen un hematocrito que supera un umbral (52 % en este estudio). No está claro si el hematocrito en sí es la causa o un marcador de otras características (apnea del sueño, tabaquismo, deshidratación, dosis excesiva) — pero con ambas interpretaciones están justificadas la vigilancia regular y la reacción ante un hematocrito alto. Los umbrales de decisión concretos y la forma de proceder se tratan en la ficha sobre el valor seguro del hematocrito.

No todos los hombres que inician la TRT tienen el mismo riesgo basal de trombosis. El mayor factor de riesgo de un nuevo evento se considera una trombosis venosa o embolia pulmonar previa. También importan las trombofilias hereditarias (por ejemplo, la mutación del factor V Leiden) y adquiridas (por ejemplo, la presencia de anticoagulante lúpico), el cáncer, una cirugía reciente, la inmovilización o los viajes prolongados, la obesidad, el tabaquismo, la deshidratación y el uso simultáneo de otros agentes que aumentan el recuento de glóbulos rojos (por ejemplo, eritropoyetina, anabolizantes sin supervisión médica).

Casos clínicos y series de un centro especializado en trastornos de la coagulación sugirieron que en hombres con trombosis tras iniciar la TRT se encuentra con más frecuencia una trombofilia no reconocida, y los autores de esos trabajos recomendaban un cribado antes del tratamiento. Se trata, no obstante, de datos de baja fiabilidad (sin grupo control representativo de todos los tratados, centro de referencia), y el estudio sistemático de trombofilia no es un estándar en las guías de TRT. Un enfoque más sensato es una anamnesis personal y familiar cuidadosa — si alguien en la familia tuvo una trombosis a edad temprana o coágulos recurrentes — y solo entonces decidir las pruebas.

El mito contrario es igual de erróneo: que la testosterona 'provoca coágulos' y por eso es peligrosa para todos. El metaanálisis de ensayos aleatorizados no encontró asociación, y en el estudio observacional de hombres hipogonádicos sin eritrocitosis el riesgo no estaba aumentado respecto a los no tratados. El cuadro es, pues, este: el riesgo es probablemente pequeño en el conjunto de la población, puede ser importante en subgrupos seleccionados y por eso requiere una valoración individual, ni pánico ni menosprecio.

Conviene recordar también los límites de los datos disponibles. TRAVERSE probó un preparado en hombres mayores con cargas cardiovasculares; los metaanálisis incluyen ensayos cortos y pequeños; los análisis observacionales no pueden eliminar por completo la influencia de los factores de confusión. Ninguna de estas fuentes permite dar una cifra única y fiable de 'cuánto aumenta el riesgo de trombosis'.

Un enfoque sólido de la trombosis con TRT no es alarmismo ni descuido. Los mejores datos disponibles no apuntan a un aumento claro del riesgo para el conjunto de los tratados, pero la señal de TRAVERSE y el mayor riesgo en personas con eritrocitosis o trombofilia justifican una anamnesis cuidadosa antes del tratamiento, controles regulares del hematocrito y conocer los síntomas de alarma. Para un hombre con una trombosis previa, la decisión sobre la TRT debe tomarse junto con un médico que conozca su historia.