Prolactina alta sin tumor hipofisario: causas

La prolactina es una hormona producida por las células lactotropas de la adenohipófisis. El principal regulador es la dopamina del hipotálamo, que actúa como freno: cuando la dopamina baja o su acción se bloquea, la prolactina sube. Fisiológicamente su nivel aumenta en el embarazo, durante la lactancia, durante el sueño, tras el ejercicio, con el estrés y tras la estimulación de los pezones. El papel de la prolactina en la mujer es máximo en la lactancia, pero su exceso también frena el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, lo que lleva a alteraciones del ciclo y de la fertilidad.

Los rangos de referencia dependen del laboratorio, del sexo y del método; aproximadamente, el límite superior de la normalidad es de unos 25 ng/ml en la mujer y de valores más bajos en el hombre (del orden de 15-20 ng/ml). Unidades: en Polonia se usan a menudo ng/ml o µg/l, y también mIU/l; la conversión depende del estándar empleado y se toma aproximadamente como 1 ng/ml ≈ 21-36 mIU/l, así que compare siempre con el rango de su propio informe. Principio general (no absoluto): una elevación pequeña, hasta unas pocas veces el límite superior, tiene con más frecuencia causas ajenas a un tumor, mientras que los valores muy altos (varios cientos de ng/ml) apuntan con más frecuencia a un prolactinoma. La guía de la Endocrine Society de 2011 describe un manejo que incluye la valoración de la causa de la hiperprolactinemia, el tratamiento de la hiperprolactinemia inducida por fármacos y el manejo de los prolactinomas en mujeres no embarazadas y embarazadas.

La macroprolactina son grandes complejos de prolactina, con más frecuencia unidos a inmunoglobulina G (anticuerpos contra la prolactina), que circulan mucho tiempo en la sangre y son biológicamente poco activos. La prueba estándar los mide junto con la prolactina monomérica verdadera, de modo que el resultado parece elevado aunque hay suficiente prolactina activa. El efecto: una mujer con prolactina «alta» no tiene síntomas, o los tiene por otras causas, y aun así acaba haciéndose una resonancia y tomando fármacos que no necesita.

La frecuencia de la macroprolactinemia depende de la técnica: en un estudio irlandés de 670 sueros con hiperprolactinemia medida con una técnica (Tosoh), tras la precipitación con PEG la prolactina monomérica fue normal en 165 (24,6 %), lo que indica macroprolactinemia; con una técnica de menor reactividad cruzada con la macroprolactina (Roche) la frecuencia fue del 6,2 %. Conclusión práctica: laboratorios distintos pueden dar resultados distintos en la misma persona, y el cribado de macroprolactina es una forma barata de evitar un diagnóstico erróneo. Si la prolactina está moderadamente elevada y no hay síntomas o son inespecíficos, pida una medición con precipitación con PEG (o la información de si el laboratorio realiza ese cribado).

Los fármacos son una de las causas más frecuentes de prolactina elevada. El mecanismo se basa en el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 de las células lactotropas, lo que suprime el efecto inhibidor de la dopamina. Una revisión sobre la hiperprolactinemia inducida por fármacos indica que los grupos más importantes son los antipsicóticos clásicos y algunos atípicos (amisulprida, risperidona, paliperidona), así como algunos antidepresivos, antihipertensivos y procinéticos (por ejemplo metoclopramida). La intensidad del efecto depende de la afinidad por el receptor D2, del paso de la barrera hematoencefálica y de la dosis.

Respecto a los antipsicóticos, una revisión francesa señala que todos bloquean el receptor D2 y pueden causar hiperprolactinemia, pero se pueden distinguir los que elevan la prolactina (neurolépticos clásicos, amisulprida, risperidona) y los que la respetan (clozapina, aripiprazol, olanzapina). En un estudio inglés allí citado, el 18 % de los hombres y el 47 % de las mujeres tratados por enfermedad mental grave tenían la prolactina por encima de lo normal. La hiperprolactinemia puede ser asintomática, pero las concentraciones más altas producen síntomas con más frecuencia.

El hipotiroidismo primario puede elevar la prolactina porque la TRH (hormona liberadora de tirotropina) elevada estimula también las células lactotropas. Por eso la TSH se mide de forma rutinaria ante cualquier prolactina anormal: tratar el hipotiroidismo suele normalizar la prolactina. Lo describimos más ampliamente en las fichas de la base de conocimiento sobre el hipotiroidismo y sobre la TSH y las hormonas tiroideas. Descuidar este paso es un error frecuente: una mujer con prolactina elevada e hipotiroidismo no detectado acaba con una resonancia hipofisaria en lugar de con un tratamiento del tiroides.

La enfermedad renal crónica reduce el aclaramiento de la prolactina y aumenta su producción, y la enfermedad hepática avanzada altera su metabolismo, lo que puede llevar a concentraciones elevadas. En una parte de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico la prolactina está ligeramente elevada, superponiéndose a la alteración del ciclo; esto exige, no obstante, valorar el cuadro completo en lugar de atribuir la prolactina solo al SOP. Describimos el SOP en la ficha de la base de conocimiento. La irritación de la pared torácica (por ejemplo tras una operación, un herpes zóster o ropa ajustada) puede elevar la prolactina por reflejo mediante estimulación nerviosa, igual que tocarse repetidamente los pezones.

En muchas de estas situaciones una hiperprolactinemia leve no necesita un tratamiento aparte: basta ocuparse de la causa. Si, en cambio, la elevación es marcada, se acompaña de síntomas o no se encuentra explicación, hace falta un estudio ulterior, incluida la imagen hipofisaria.

La prolactina aumenta durante el sueño (con un máximo por la noche y a primeras horas de la mañana), tras el ejercicio físico, tras una comida rica en proteínas, con el estrés físico y psíquico y tras la estimulación de los pezones. La revisión sobre la hiperprolactinemia inducida por fármacos llama la atención sobre el papel del estrés psíquico y postraumático en la regulación de la secreción de prolactina. En la práctica esto significa que el estrés de la propia extracción (miedo a la aguja, prisa, problemas con la vena) puede elevar temporalmente el resultado, sobre todo en personas sensibles.

Conviene recordar que repetir la prueba en condiciones correctas y con medición de macroprolactina suele cerrar el asunto. Si el segundo resultado es normal y las reglas son regulares, normalmente no hace falta más estudio. Si el resultado sigue elevado, los siguientes pasos son la TSH, la creatinina, una prueba de embarazo (en mujeres en edad fértil), una revisión de la medicación y la valoración de los síntomas.

El exceso de prolactina frena la secreción de las hormonas liberadoras de gonadotropinas, lo que reduce la LH, la FSH y el estradiol. En la mujer esto lleva a reglas irregulares, escasas o ausentes, infertilidad por falta de ovulación y galactorrea (salida de leche de las mamas fuera del embarazo y la lactancia). Una hiperprolactinemia prolongada con estradiol bajo aumenta el riesgo de pérdida de masa ósea. En el hombre se manifiesta como libido disminuida, disfunción eréctil, infertilidad y, más raramente, ginecomastia y galactorrea.

Los síntomas no siempre están presentes, y su ausencia no significa que el resultado carezca de importancia. En mujeres con reglas regulares y un pequeño aumento de la prolactina, rara vez se trata de una hiperprolactinemia significativa. A la inversa, en una mujer con ausencia de menstruación, galactorrea y prolactina por encima del límite superior, hace falta un estudio más amplio. La prolactina se valora siempre junto con las demás hormonas del ciclo; de su papel escribimos en otros artículos de la serie, y en el hombre en el contexto de las hormonas sexuales y la fertilidad.

La resonancia magnética hipofisaria se solicita cuando la hiperprolactinemia está confirmada (tras excluir macroprolactinemia, fármacos, hipotiroidismo, embarazo y otras causas), es marcada o va acompañada de síntomas (dolores de cabeza, alteraciones visuales, signos de déficit de otras hormonas hipofisarias), y también cuando no se encuentra otra explicación. Una elevación claramente superior a la típica de las causas farmacológicas o tiroideas aumenta la probabilidad de un adenoma, aunque esto es una regla general y no un umbral absoluto. Conviene conocer el efecto «hook»: con tumores muy grandes la prolactina puede salir falsamente baja si la muestra no se diluyó.

Tratar la hiperprolactinemia no es necesario solo porque una cifra esté por encima del rango. Las indicaciones son los síntomas (alteración menstrual, infertilidad, galactorrea molesta, signos de hipogonadismo, pérdida ósea) y también la planificación de un embarazo. En la hiperprolactinemia inducida por fármacos el primer paso es la revisión del fármaco, y en el hipotiroidismo, el tratamiento del tiroides. Los agonistas dopaminérgicos, por ejemplo la cabergolina, se usan según las indicaciones del médico; la guía de la Endocrine Society describe un manejo que incluye el tratamiento de la hiperprolactinemia inducida por fármacos y del prolactinoma. Una macroprolactinemia con prolactina activa normal normalmente no necesita tratamiento.

Lo que este texto no cubre: no describe el tratamiento de los adenomas hipofisarios ni los detalles de las pruebas de imagen, no da dosis de fármacos que reducen la prolactina y no sustituye a una consulta. Los rangos de prolactina, las unidades y los umbrales difieren entre laboratorios; las cifras citadas (por ejemplo la frecuencia de la macroprolactinemia) proceden de estudios concretos en poblaciones y con técnicas particulares y no tienen por qué trasladarse a todos los laboratorios. Las revisiones sobre la hiperprolactinemia inducida por fármacos son revisiones narrativas.

La prolactina elevada es un resultado que con más frecuencia debería poner en marcha un procedimiento ordenado, no el pánico. Recomendamos tres cosas: repetir la prueba en condiciones correctas, pedir la macroprolactina y la TSH, y anotar todos los fármacos. Solo después vale la pena decidir sobre una resonancia y un tratamiento. Advertimos especialmente contra suspender por cuenta propia los psicótropos y contra comprar suplementos «reductores de prolactina»: no tienen evidencia fiable de eficacia, y una intervención equivocada puede hacer daño.