VCM alto (macrocitosis): causas más allá del déficit de vitamina B12

El VCM (volumen corpuscular medio) es el volumen medio de un único glóbulo rojo, expresado en femtolitros (fL). El analizador hematológico lo calcula a partir de la distribución de tamaños de todos los eritrocitos contados. El intervalo normal suele ser de unos 80–100 fL (los límites varían ligeramente entre laboratorios), y la macrocitosis se diagnostica cuando el VCM supera 100 fL. Por debajo de 80 fL se habla de microcitosis, que tratamos en los artículos sobre el VCM bajo.

Como el VCM es un promedio, su valor depende de la proporción de células grandes y pequeñas. Por eso conviene mirarlo junto con el ADE, el índice de variación del tamaño de los glóbulos rojos. Un VCM alto con un ADE alto sugiere una mezcla de células de distintos tamaños, típica de los déficits vitamínicos, y un VCM alto con ADE normal es más frecuente con el alcohol, las enfermedades del hígado o el hipotiroidismo. Son solo pistas, no reglas. El caso mixto es especialmente importante: un déficit de hierro (que baja el VCM) puede coexistir con un déficit de B12 (que lo sube), y entonces el promedio sale normal aunque el frotis muestre células de tamaños muy distintos y el ADE sea alto.

Otra distinción importante: macrocitosis no es lo mismo que anemia. Se puede tener un VCM alto con hemoglobina normal (macrocitosis aislada) o con hemoglobina baja (anemia macrocítica). Haya o no anemia, un valor superior a 100 fL es motivo para establecer la causa. Como orientación, cuanto más alto es el VCM, mayor es la probabilidad de una causa megaloblástica (B12, folato) o de una enfermedad de la médula, mientras que valores solo algo por encima de 100 fL, por ejemplo 100–105, acompañan con más frecuencia al alcohol, a las enfermedades del hígado y a algunos fármacos. Es solo una tendencia, y siempre hay que seguir investigando.

La macrocitosis se divide en dos grupos según el mecanismo. El primero es la macrocitosis megaloblástica, cuya base es una síntesis de ADN alterada en las células de la médula. Cuando faltan vitamina B12 o folato (o actúa un fármaco que inhibe su metabolismo), los precursores de las células sanguíneas crecen pero no pueden dividirse correctamente, de modo que se forman células grandes e inmaduras llamadas megaloblastos y, a partir de ellas, glóbulos rojos gigantes, visibles en el frotis como macroovalocitos. También se afectan otras series, por lo que son típicos los neutrófilos hipersegmentados y a veces están reducidos los leucocitos y las plaquetas. El déficit de B12 es la causa más frecuente de anemia megaloblástica, seguido del déficit de folato.

El segundo grupo es la macrocitosis no megaloblástica, en la que la síntesis de ADN es normal y las células son mayores por otras razones. Una revisión para médicos de familia incluye aquí las enfermedades hepáticas crónicas, el hipotiroidismo, el trastorno por consumo de alcohol y los trastornos mielodisplásicos. A este grupo pertenece también una situación fisiológica: la liberación de reticulocitos, es decir, de glóbulos rojos jóvenes y mayores, en respuesta a una anemia aguda (tras un sangrado o una hemólisis). En ese caso el VCM sube no porque la médula esté enferma, sino porque libera células jóvenes, y tras la recuperación el valor vuelve a la normalidad.

La distinción megaloblástica frente a no megaloblástica es muy útil en la práctica porque acorta el estudio. Un frotis de sangre con macroovalocitos y neutrófilos hipersegmentados apunta con fuerza a un déficit de B12 o de folato. Un frotis sin esos rasgos, junto con el recuento de reticulocitos, apunta en cambio a un efecto tóxico del alcohol o de fármacos, o a una hemólisis o un sangrado. Esa es exactamente la lógica de las recomendaciones diagnósticas a las que volvemos en la sección sobre las pruebas.

¿Qué se desprende de esto? Primero, tres partidas (alcohol, B12 y fármacos) explican la mayoría de los casos, lo que facilita la primera etapa del razonamiento. Segundo, casi una quinta parte de los pacientes con déficit de B12 tenía macrocitosis sin anemia, de modo que una hemoglobina normal no cierra el tema. Tercero, alrededor de una cuarta parte de los pacientes quedó sin explicación a pesar de las pruebas, lo que muestra que la ausencia de una causa clara no es rara y requiere seguimiento.

Hay que recordar, sin embargo, las limitaciones: es un estudio de un solo centro en la India, en un grupo seleccionado de pacientes ingresados o derivados para pruebas, en una población con un patrón de consumo de alcohol y de dieta distinto del de Polonia. Las proporciones pueden diferir, y en una consulta polaca los déficits debidos a fármacos (metformina, inhibidores de la bomba de protones) y a dietas vegetales pueden tener mayor peso. Por ello consideramos las conclusiones una ilustración de órdenes de magnitud y no probabilidades exactas.

El déficit de vitamina B12 puede deberse a la dieta (vegetarianismo y veganismo sin suplementación), a trastornos de la absorción (gastritis atrófica y anemia perniciosa, enfermedades del íleon, cirugía bariátrica), al envejecimiento y a los fármacos. Entre estos últimos está la metformina, cuyo uso prolongado reduce el nivel de B12: un ensayo aleatorizado holandés mostró un descenso medio del 19 % respecto al placebo, como explicamos con más detalle en el artículo sobre la metformina y el déficit de vitamina B12. Los inhibidores de la bomba de protones y otros fármacos que reducen la acidez gástrica actúan de modo parecido, dificultando la liberación de la B12 de los alimentos.

El déficit de folato se debe con más frecuencia a una ingesta insuficiente (dieta pobre en verduras de hoja y legumbres), al alcohol, a un aumento de las necesidades (embarazo) y a algunos fármacos antifolato. La interpretación de las pruebas de B12 y folato se describe en nuestras fichas de la base de conocimiento; conviene recordar que la B12 sérica tiene una sensibilidad limitada y que con valores límite pueden ayudar el ácido metilmalónico o la holotranscobalamina, mientras que la medición de la homocisteína puede contribuir a la diferenciación.

¿Por qué es tan importante reconocer un déficit? Porque el déficit de B12, a diferencia del de folato, puede conducir a daño del sistema nervioso (hormigueo, trastornos del equilibrio, empeoramiento de la memoria) que, si se prolonga, no siempre revierte por completo. Un tratamiento solo con ácido fólico sin descartar un déficit de B12 puede mejorar el hemograma y, a la vez, enmascarar cambios neurológicos crecientes. Por eso, ante la sospecha de megaloblastosis se comprueban ambos parámetros y no solo uno.

El alcohol es una de las causas más frecuentes de macrocitosis, y en el estudio descrito arriba representó la mayor parte de los pacientes. Eleva el VCM tanto por un efecto tóxico directo sobre los precursores de las células sanguíneas como por un déficit de folato concomitante y por el daño hepático. Lo característico suele ser una macrocitosis sin rasgos megaloblásticos en el frotis, a menudo con hemoglobina normal. Tras dejar de beber, el VCM suele normalizarse en unos meses, porque la vida de un eritrocito es de unos 120 días, lo que es también una prueba práctica del papel del alcohol. Salvedad importante: un VCM alto no es un marcador específico del alcohol y no se debe concluir de él que alguien beba. Es solo una pista, junto con la anamnesis y otras pruebas.

Las enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis, hígado graso, hepatitis) elevan el VCM por cambios en la composición lipídica de la membrana del glóbulo rojo, lo que produce células diana y células mayores. Suelen acompañarse de pruebas hepáticas alteradas y a veces de plaquetas bajas y bazo agrandado. Por eso, ante una macrocitosis, la valoración de ALT, AST, bilirrubina y, si hace falta, una ecografía hepática es lo habitual.

El hipotiroidismo aumenta el VCM por un mecanismo no megaloblástico; suele ser una macrocitosis leve, a menudo con anemia asociada, que desaparece al corregir las hormonas. Como el hipotiroidismo es frecuente y sus síntomas son inespecíficos (cansancio, sensibilidad al frío, piel seca), la TSH forma parte del estudio rutinario de la macrocitosis. Describimos la interpretación de la TSH en nuestra ficha sobre la TSH y las hormonas tiroideas, y los síntomas del hipotiroidismo que se confunden fácilmente con otros estados en un artículo aparte. Curiosamente, el hipotiroidismo se asocia también a veces con el déficit de B12 (por el fondo autoinmune de ambas enfermedades), por lo que conviene comprobar ambos a la vez.

Los fármacos son el tercer gran pilar de la macrocitosis. Entre los que con más frecuencia elevan el VCM están los citostáticos e inmunosupresores (metotrexato, hidroxiurea, azatioprina, mercaptopurina), algunos antirretrovirales (zidovudina), anticonvulsivos (fenitoína, valproato), el trimetoprim (antagonista del folato) y la metformina (por el déficit de B12). La hidroxiurea y el metotrexato figuran entre los fármacos que provocan macrocitosis con frecuencia y de forma predecible, y su aparición se utiliza incluso como indicador indirecto de que se toma el fármaco.

Para el paciente esto significa que, al detectarse una macrocitosis, hay que repasar con el médico la lista completa de medicamentos y suplementos. Un VCM alto en una persona tratada con estos preparados a menudo no requiere estudios adicionales y no es motivo para suspender el fármaco, pero la decisión corresponde al médico tratante. A veces basta con reponer folato o B12, y a veces con ajustar la dosis. Si no hay explicación, un fármaco solo se suspende o se sustituye por consejo médico.

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de neoplasias crónicas de la médula en las que la producción de células sanguíneas es ineficaz. La macrocitosis puede ser uno de los primeros signos, a veces con citopenia (hemoglobina, plaquetas, leucocitos bajos). Afectan sobre todo a personas mayores. Las señales que aumentan la sospecha de SMD son una macrocitosis que persiste a pesar de excluir déficits vitamínicos, alcohol, fármacos, enfermedades del hígado y de la tiroides, sobre todo con anemia u otras citopenias, rasgos displásicos en el frotis o un descenso progresivo de la hemoglobina. En tal situación es necesaria la valoración de un hematólogo y a menudo un estudio de médula. Las revisiones diagnósticas incluyen las displasias medulares y los trastornos mieloproliferativos entre las causas más frecuentes de macrocitosis una vez excluidas las explicaciones más sencillas.

La reticulocitosis, es decir, un número aumentado de glóbulos rojos jóvenes tras un sangrado, una hemólisis o durante el tratamiento de una anemia (por ejemplo, tras iniciar el tratamiento de un déficit de B12), eleva el VCM de forma transitoria. Por eso el recuento de reticulocitos es una parte importante del estudio, y en caso de hemólisis se miden además la bilirrubina, la LDH y la haptoglobina.

Por último, el VCM puede ser falsamente alto por razones de laboratorio: los grumos de glóbulos rojos (crioaglutininas) pueden contarse como células grandes aisladas, una glucemia muy alta hace que las células se hinchen en la muestra, y un almacenamiento largo de la muestra antes del análisis puede aumentar su volumen. Ayudan repetir la prueba en una muestra fresca y revisar el frotis. Un pequeño aumento del VCM se da también fisiológicamente en el embarazo y en personas mayores, y ante un resultado límite (100–102 fL) en ausencia de anemia y de síntomas es perfectamente razonable simplemente observar y repetir la prueba tras unas semanas.

Este orden se corresponde directamente con el algoritmo descrito en la revisión para médicos de familia: la anamnesis y la exploración física, un nivel de B12, el recuento de reticulocitos y el frotis de sangre periférica permiten acotar la causa. Cuando el frotis muestra anemia megaloblástica, lo más probable es un déficit de B12 o de folato, y cuando es no megaloblástico, el recuento de reticulocitos ayuda a distinguir el efecto tóxico de fármacos y alcohol de la hemólisis o el sangrado. Solo después se consideran el hipotiroidismo, la enfermedad hepática y las displasias primarias de la médula.

Por otro lado, un VCM solo ligeramente por encima de lo normal (100–102 fL), sin anemia, sin síntomas y sin factores de riesgo evidentes, rara vez requiere medidas urgentes. Conviene repetirlo tras unas semanas, comprobar B12, folato y TSH y acordar con el médico un plan de observación.

Engañosa es también la creencia de que un VCM alto siempre significa abuso de alcohol. El VCM es un índice inespecífico y puede estar elevado por muchas razones, por lo que no sirve para hacer reproches ni para diagnosticar una dependencia. En caso de duda se recurre a otras pruebas, más específicas, y a la conversación con el médico.

Un VCM alto se trata mejor como una pregunta diagnóstica bien planteada que como una respuesta hecha. Lo más frecuente es que detrás haya tres factores: el alcohol, el déficit de B12 o de folato y los fármacos, y un frotis de sangre, los reticulocitos y unas pocas pruebas sencillas suelen aclarar cuál es. No recurra a un suplemento de B12 solo porque el VCM esté alto, porque podría pasar por alto una enfermedad del hígado, de la tiroides o de la médula. Por otro lado, no ignore el resultado, ni siquiera con hemoglobina normal. En nuestra serie sobre resultados atípicos del hemograma tratamos también las plaquetas altas y bajas, los eosinófilos altos y los leucocitos bajos.