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La quercetina como senolítico: ¿qué muestran los primeros estudios en humanos de la combinación dasatinib + quercetina?

La quercetina, el mismo flavonoide que en un artículo anterior describimos en el contexto de la rinitis alérgica, tiene en la biología del envejecimiento un papel completamente distinto y mucho más experimental: como parte de una combinación con el fármaco oncológico dasatinib (el protocolo "D+Q"), estudiada como senolítico — una sustancia que elimina selectivamente las células envejecidas. Es el primer par de compuestos senolíticos para el que se han publicado datos reales que muestran una reducción de células senescentes en humanos, no solo en animales. Analizamos en detalle qué mostraron exactamente estos primeros ensayos clínicos, qué papel juega realmente la quercetina en sí misma en ellos, y dónde están los límites de estos datos.

AKdr Anna Kowalczyk9 de septiembre de 202613 min de lectura

Índice

En resumen — puntos clave

→El mismo flavonoide, un contexto de investigación completamente distinto
→Los primeros datos que muestran una reducción de células senescentes en humanos
→Un segundo estudio piloto — fibrosis pulmonar idiopática
→Cuál es el papel real de la propia quercetina en estos estudios
→Seguridad — el dasatinib cambia el balance del riesgo

El mismo flavonoide, un contexto de investigación completamente distinto

En un artículo anterior sobre la quercetina y la rinitis alérgica describimos este flavonoide en el contexto de su posible acción antihistamínica, confirmada en un ensayo clínico en personas con fiebre del heno. Este artículo trata de una aplicación completamente distinta y mucho más experimental: la quercetina como parte de una combinación senolítica, estudiada en el contexto de la biología del envejecimiento, no de la alergia. Si buscas información sobre la quercetina para la fiebre del heno, ese artículo anterior es el lugar adecuado — aquí nos centramos exclusivamente en su papel senolítico.

La quercetina sola muestra en estudios de laboratorio propiedades senolíticas moderadas, pero en la práctica investigadora rara vez se prueba sola en este contexto — lo más habitual es en combinación con dasatinib, un fármaco oncológico (un inhibidor de tirosina quinasas) usado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. Esta combinación, conocida en la literatura como "D+Q" (dasatinib + quercetin), es hoy el par de compuestos senolíticos mejor estudiado en humanos.

Por qué una combinación, y no la quercetina sola

La hipótesis detrás de combinar dasatinib y quercetina se basa en que las células senescentes evitan la muerte gracias a múltiples vías de supervivencia parcialmente solapadas (las SCAPs). El dasatinib y la quercetina actúan sobre vías parcialmente distintas de entre estas, por lo que en teoría su combinación elimina un abanico más amplio de células senescentes que cada compuesto por separado — pero esto también significa que en la mayoría de los ensayos clínicos no es posible separar por completo la contribución de la quercetina de la del dasatinib.

Los primeros datos que muestran una reducción de células senescentes en humanos

Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease

Evidencia preliminar

Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, Evans TK, Giorgadze N, Hashmi SK et al. · EBioMedicine · 2019

Un pequeño ensayo piloto abierto en personas con enfermedad renal diabética, a las que se administró dasatinib y quercetina durante tres días. Once días después de finalizar el tratamiento se observó una reducción de las células de la piel y del tejido adiposo con marcadores de senescencia (p16INK4A y p21CIP1), así como un descenso de los factores SASP circulantes (señales proinflamatorias secretadas por las células senescentes, incluidas IL-1α, IL-6 y las metaloproteinasas MMP-9 y MMP-12). Fue uno de los primeros estudios en mostrar que una administración a corto plazo de senolíticos puede reducir el número de células senescentes y de los marcadores inflamatorios asociados directamente en humanos, no solo en modelos animales.

Ver estudio

Contexto importante: se publicó una corrección

En 2020 se publicó un corrigendum (corrección) formal de esta publicación, tras un reanálisis de los datos brutos — algunas de las conclusiones presentadas se revisaron respecto a la publicación original. Esto no significa que el estudio carezca de valor, pero es una señal importante de que los resultados de este primer y pequeño ensayo piloto deben tratarse con la debida cautela, y no como un hecho definitivamente confirmado.

Un segundo estudio piloto — fibrosis pulmonar idiopática

Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study

Evidencia preliminar

Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Pascual R, Hashmi SK et al. · EBioMedicine · 2019

Un ensayo piloto bicéntrico, abierto, con 14 personas con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) — una enfermedad fuertemente asociada, en estudios con modelos animales, a la acumulación de células senescentes. Los participantes tomaron de forma intermitente dasatinib (100 mg/día) y quercetina (1250 mg/día), tres días a la semana durante tres semanas. El objetivo principal era comprobar la viabilidad y seguridad del protocolo, no la eficacia clínica. La función pulmonar no cambió de forma significativa en este corto periodo de observación. Se registró un evento adverso grave (sospecha de neumonía bacteriana multifocal con edema pulmonar sobre la base de la FPI), que requirió hospitalización temporal, con resolución completa de los síntomas.

Ver estudio

Los investigadores concluyeron que el piloto confirmó la viabilidad de un estudio de este tipo y ofreció indicios preliminares de que los senolíticos podrían aliviar la disfunción física asociada a la FPI, lo que justifica la realización de ensayos más amplios y aleatorizados — pero es una conclusión sobre la necesidad de más investigación, no sobre una eficacia confirmada.

Qué tienen en común ambos pilotos, y qué los distingue de una prueba clínica

Evidencia preliminar

Ambos estudios (riñón, pulmón) comparten un número reducido de participantes, un corto periodo de observación y la ausencia de un grupo control con placebo en el sentido pleno del término (el estudio de FPI estaba parcialmente controlado con placebo en su fase piloto, pero el objetivo principal era evaluar la viabilidad). Esto hace de ambos estudios una prueba importante, la primera, de que el protocolo D+Q reduce realmente los marcadores de senescencia en humanos — pero no una prueba de un beneficio clínico concreto y sólido (por ejemplo, prolongación de la vida, ralentización de la progresión de la enfermedad) a más largo plazo.

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Cuál es el papel real de la propia quercetina en estos estudios

Mito

Los estudios D+Q demuestran que la quercetina es un senolítico potente y confirmado, que puede usarse sola con un efecto similar.

Realidad

Ninguno de los estudios descritos probó la quercetina sola, sin dasatinib — por lo que no se puede concluir a partir de ellos nada sobre la acción senolítica autónoma de la quercetina en humanos. Los datos de modelos animales y celulares sugieren que la quercetina sola tiene una actividad senolítica moderada, más débil que la del dasatinib, y actúa sobre un conjunto parcialmente distinto de vías de supervivencia celular — precisamente esa es la justificación de combinar ambas sustancias, no una prueba de que cada una por separado produzca un efecto comparable.

Esta distinción tiene una importancia práctica para quien se plantee una suplementación autónoma solo con quercetina, esperando el efecto senolítico descrito en el contexto de los estudios D+Q — los datos clínicos disponibles simplemente no dicen nada sobre ese escenario concreto, porque no ha sido probado en estos ensayos.

Seguridad — el dasatinib cambia el balance del riesgo

El dasatinib es un fármaco oncológico con efectos secundarios reales

El dasatinib es un medicamento autorizado usado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, con efectos secundarios bien documentados que incluyen mielosupresión (descenso del número de células sanguíneas), retención de líquidos, derrames pleurales y, en casos más raros, hipertensión pulmonar. El protocolo D+Q estudiado en el contexto de la senólisis usa este fármaco de forma intermitente (por ejemplo, tres días al mes, no a diario), lo que en teoría reduce la exposición y el riesgo respecto al tratamiento oncológico estándar, pero no lo elimina — el dasatinib sigue siendo un medicamento con receta que requiere supervisión médica, no una sustancia disponible para la experimentación por cuenta propia.

La quercetina sola, fuera del contexto D+Q

La quercetina como suplemento aislado tiene, en general, un buen perfil de seguridad en dosis moderadas, como describimos más ampliamente en nuestro artículo sobre la quercetina y la rinitis alérgica, incluidas sus posibles interacciones con algunos fármacos a través de la enzima hepática CYP3A4. Esta seguridad se refiere, sin embargo, a la quercetina usada sola en dosis típicas de suplementación — no al protocolo D+Q, que es una intervención completamente distinta y mucho más experimental que implica un fármaco con receta.

Preguntas frecuentes

No hay datos clínicos publicados al respecto — los estudios disponibles (riñón, pulmón) probaron únicamente la combinación dasatinib+quercetina, no la quercetina por sí sola. Los datos de modelos animales y celulares sugieren que la quercetina sola tiene una actividad senolítica más débil que en combinación con dasatinib, pero eso no se ha probado directamente en ensayos clínicos en humanos.

No debería usarse por cuenta propia sin supervisión médica — el dasatinib es un fármaco con receta usado de forma estándar en oncología, con efectos secundarios reales (mielosupresión, retención de líquidos). Los protocolos estudiados clínicamente en el contexto de la senólisis se llevan a cabo bajo la supervisión de equipos de investigación que monitorizan la seguridad.

El artículo anterior trata de la quercetina usada sola en el contexto de la rinitis alérgica, donde existe un ensayo clínico aleatorizado que muestra una mejora de los síntomas. Este artículo trata de una aplicación completamente distinta — la quercetina como parte de una combinación senolítica con dasatinib, estudiada en el contexto del envejecimiento celular, no de la alergia. Son dos contextos de investigación independientes para la misma sustancia.

No — fue un estudio piloto que evaluaba ante todo si el protocolo D+Q reduce realmente los marcadores de células senescentes en humanos, no un ensayo clínico que evaluara el efecto sobre la progresión de la enfermedad renal como criterio de valoración sólido. Además, se publicó un corrigendum de esta publicación tras un reanálisis de los datos, lo que justifica una cautela adicional al interpretar los resultados.

Los investigadores midieron marcadores bioquímicos como las proteínas p16INK4A y p21CIP1 (indicadores de un bloqueo del ciclo celular típico de la senescencia) y los factores SASP — señales proinflamatorias secretadas por las células senescentes, entre ellas la interleucina 6 (IL-6) y las metaloproteinasas de matriz (MMP-9, MMP-12). La reducción de estos marcadores tras el tratamiento D+Q fue el resultado principal de ambos estudios piloto descritos.

El estudio en fibrosis pulmonar idiopática no mostró ningún cambio significativo en la función pulmonar en el corto periodo de observación, aunque los investigadores señalaron señales preliminares prometedoras respecto a la disfunción física que justifican ensayos más amplios. Ninguno de los estudios descritos estaba diseñado para evaluar el efecto sobre la longevidad — ese criterio de valoración requeriría una observación mucho más larga.

Los datos actuales no permiten esa recomendación — los ensayos clínicos disponibles probaron únicamente la combinación con dasatinib, un fármaco con receta con un perfil de seguridad distinto. La suplementación autónoma con quercetina no se ha estudiado en este contexto senolítico concreto en humanos, por lo que esperar un efecto análogo no tiene hoy fundamento científico.

Fuentes

dr Anna Kowalczyk

Doctora en Biología Molecular (Universidad de Varsovia), 8 años investigando el envejecimiento celular

Anna estudió biología molecular en la Universidad de Varsovia y, tras el doctorado, pasó ocho años en un laboratorio investigando los mecanismos del envejecimiento celular y la autofagia. Llegó al periodismo científico casi por casualidad: frustrada por lo fácil que resultaba simplificar en exceso los hallazgos de su campo en los medios, empezó un blog que explicaba la biología del envejecimiento en términos accesibles. Ese blog se convirtió en la semilla de VitMode. Hoy Anna supervisa todo el proceso editorial y vela por que cada texto pase por el mismo rigor que exigía su antiguo laboratorio: fuentes primarias, revisión de la metodología y honestidad sobre los límites de la evidencia. Fuera del trabajo, practica escalada de bloque con dedicación.

Fichas relacionadas de la base de conocimientos

4.3

Autofagia

Proceso intracelular de 'limpieza' de proteínas y orgánulos dañados, cuyo descubrimiento de los mecanismos mereció un Premio Nobel — uno de los mecanismos clave estudiados en el contexto de la ralentización del envejecimiento.

LongevityEvidencia moderada

4.2

Inmunosenescencia

La remodelación progresiva y multidireccional del sistema inmunitario con la edad — no un simple 'debilitamiento', sino un cambio complejo que a la vez reduce la capacidad de combatir nuevas amenazas y eleva el nivel basal de inflamación.

LongevityEvidencia moderada

4.4

Telómeros y telomerasa

'Tapones' protectores en los extremos de los cromosomas que se acortan con cada división celular — uno de los biomarcadores del envejecimiento celular más reconocibles, aunque todavía imperfecto.

LongevityEvidencia moderada

4.2

TFEB

El factor de transcripción TFEB actúa como un interruptor maestro de encendido y apagado para la autofagia y la producción de nuevos lisosomas en la célula — uno de los nodos moleculares mejor caracterizados que conectan ambos procesos, estudiado como posible diana de intervención en el envejecimiento.

LongevityEvidencia moderada

4.1

Proteostasis

La capacidad de una célula para mantener el equilibrio entre la producción, el plegamiento correcto y la degradación de las proteínas — una red de mecanismos cuya eficacia disminuye con la edad y que se estudia como uno de los pilares fundamentales del envejecimiento celular.

LongevityEvidencia moderada

3.9

Salud lisosomal

Los lisosomas —los 'centros de reciclaje' de la célula— acumulan con la edad residuos no procesados y pierden eficacia, un patrón cada vez más descrito como uno de los denominadores comunes fundamentales del envejecimiento celular y una posible diana para futuras intervenciones.

LongevityEvidencia preliminar

Comentarios (2)

KW
Kasia W. hace 2 semanas
Muy claramente explicado, sobre todo la sección de interacciones — no lo había visto tan bien reunido en ningún otro sitio.
MT
Marek T. hace un mes
¿Tenéis pensado actualizarlo con el último estudio de este año? Vi un metaanálisis interesante.

La quercetina como senolítico: ¿qué muestran los primeros estudios en humanos de la combinación dasatinib + quercetina?

El mismo flavonoide, un contexto de investigación completamente distinto

Los primeros datos que muestran una reducción de células senescentes en humanos

Un segundo estudio piloto — fibrosis pulmonar idiopática

¿Problemas para dormir?

Cuál es el papel real de la propia quercetina en estos estudios

Seguridad — el dasatinib cambia el balance del riesgo

Preguntas frecuentes

Fuentes

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Comentarios (2)