Hipercolesterolemia familiar: síntomas, diagnóstico y tratamiento

Las estimaciones antiguas suponían 1 de cada 500, y un cribado directo en una población general del norte de Europa encontró alrededor de 1 de cada 200 (según el consenso EAS de 2013). Los resúmenes más recientes se sitúan en un punto intermedio: alrededor de 1 de cada 300, cifra que repite también el consenso EAS de 2026 sobre niños, según el cual la HF heterocigota afecta a alrededor de 1 de cada 300 personas en el mundo y la forma homocigota, mucho más grave, a alrededor de 1 de cada 300.000. En la práctica significa que, en un país de 38 millones de habitantes, hay más de cien mil personas afectadas, la mayoría de las cuales lo ignora.

El metaanálisis muestra además cuánto se concentra la HF en los grupos de riesgo: en personas con infarto o enfermedad coronaria precoces y con un LDL-C superior a 190 mg/dl aparece 20-23 veces más a menudo que en la población general. Son precisamente estas situaciones las que deberían hacer pensar en la HF.

El hígado retira el LDL de la sangre gracias a los receptores de LDL, que captan las partículas portadoras de apolipoproteína B. En la HF este sistema no funciona con eficacia. Lo más frecuente es una mutación del gen LDLR, que codifica el propio receptor; con menos frecuencia, una mutación del gen APOB, que altera el sitio de unión del LDL al receptor, o una variante del gen PCSK9, que aumenta la degradación de los receptores. En todos los casos el efecto es parecido: el LDL circula por la sangre mucho más tiempo, y la concentración de LDL-C es alta desde el nacimiento.

La HF se hereda de forma autosómica dominante: basta un alelo mutado, por lo que cada hijo de una persona con HF tiene un 50 % de probabilidad de heredar la enfermedad. La forma heterocigota (una copia defectuosa) es frecuente y suele dar un LDL-C de varios cientos de mg/dl. La forma homocigota (dos copias defectuosas) es muy rara pero mucho más grave: LDL muy alto, xantomas ya en la infancia y aterosclerosis a una edad temprana, que requiere tratamiento en centros especializados, a veces con aféresis de lipoproteínas.

Como se trata de una exposición prolongada, el concepto de LDL acumulado es clave: una persona con HF tiene el LDL elevado desde la infancia, por lo que a los 40 años ha acumulado una 'dosis' de LDL que otra no alcanzaría hasta pasadas varias décadas. Por eso la enfermedad coronaria aparece pronto y, cuando se hace el primer perfil lipídico, puede estar ya avanzada.

Lo más frecuente es que la HF no dé ningún síntoma y que el colesterol alto se descubra por casualidad. Cuando aparecen signos físicos, son muy característicos, aunque en absoluto obligatorios. Los más específicos son los xantomas tendinosos, es decir, engrosamientos de los tendones, sobre todo del tendón de Aquiles y de los tendones extensores de los dedos, que son depósitos de colesterol. También pueden aparecer xantelasmas (manchas amarillentas alrededor de los ojos) y arco corneal, un anillo blanco o grisáceo alrededor de la córnea, preocupante a edad temprana (antes de los 45 años).

La ausencia de xantomas o de arco no descarta la HF: en muchos pacientes, sobre todo en los tratados pronto, no existen. El diagnóstico se apoya, pues, en la valoración conjunta del perfil lipídico, los antecedentes familiares, la exploración física y, si es posible, una prueba genética.

La herramienta clínica más utilizada es la puntuación del Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), que suma puntos por los antecedentes familiares, la historia personal, la exploración física, el nivel de LDL-C y el resultado de la prueba genética. Según la versión recogida en el consenso EAS (2013), se establece un diagnóstico 'definitivo' con más de 8 puntos, 'probable' con 6-8, 'posible' con 3-5, y la HF es 'poco probable' con 0-2 puntos.

El consenso EAS de 2013 recomienda buscar HF en personas con un LDL-C de adulto de al menos 8 mmol/l (310 mg/dl) o de niño de al menos 6 mmol/l (230 mg/dl), cardiopatía coronaria precoz, xantomas tendinosos, muerte cardiaca súbita precoz o HF en un familiar. Las recomendaciones europeas anteriores para niños (EAS 2015) fijan el diagnóstico fenotípico con un LDL-C de al menos 190 mg/dl, o de al menos 160 mg/dl con rasgos familiares adicionales, y cuando un progenitor tiene una mutación conocida, el umbral para el niño baja a 130 mg/dl.

Una salvedad práctica importante: antes de diagnosticar HF hay que descartar causas secundarias de LDL alto, como el hipotiroidismo, el síndrome nefrótico, la colestasis, algunos fármacos y una dieta con muchísima grasa saturada o cetogénica. Una serie de casos descrita en la literatura mostró que una hipercolesterolemia grave inducida por la dieta puede imitar una HF (lo tratamos en el artículo sobre la dieta cetogénica).

¿Qué se deduce en la práctica? Primero, una prueba genética negativa no anula el tratamiento: en la mayoría de las personas con un LDL-C superior a 190 mg/dl no se encuentra mutación en LDLR, APOB ni PCSK9, y el riesgo es aun así unas seis veces mayor que en el grupo de referencia. Segundo, un resultado positivo significa un riesgo todavía mayor y, sobre todo, abre el camino al estudio preciso de los familiares, porque una mutación conocida permite decir sin ambigüedad quién la ha heredado. Tercero, la prueba genética no sustituye a la valoración clínica, y su disponibilidad en Polonia depende del centro y de las indicaciones, por lo que conviene preguntar en una consulta de lipidología.

Como la HF se hereda de forma dominante, cada hijo, progenitor y hermano de una persona con HF tiene un 50 % de probabilidad de haberla heredado. Según el consenso EAS, la forma más rentable de encontrar nuevos casos es el cribado en cascada de las familias, es decir, el estudio sistemático de los familiares de primer grado (padres, hermanos, hijos) y después de segundo (abuelos, nietos, tíos, sobrinos, medios hermanos). Se hace mejor en un centro especializado, combinando el perfil lipídico con la prueba genética; si la mutación causal no se conocía, basta un perfil lipídico.

Esto es especialmente importante para niños y adolescentes: según el consenso EAS de 2015, se recomienda la prueba a partir de unos 5 años, antes si se sospecha la forma homocigota. La detección y el tratamiento precoces dan la oportunidad de una esperanza de vida normal.

La base del tratamiento es una estatina a la dosis máxima tolerada, normalmente con ezetimiba añadida cuando la estatina sola no basta para alcanzar el objetivo. Los objetivos del tratamiento dependen del riesgo. Según la guía ESC/EAS 2019, las personas con HF sin enfermedad aterosclerótica y sin otros factores de riesgo importantes se sitúan en el grupo de riesgo alto, con el objetivo de reducir el LDL-C al menos un 50 % y a menos de 70 mg/dl (1,8 mmol/l), y las personas con enfermedad aterosclerótica u otro factor de riesgo importante en el grupo de riesgo muy alto, con el objetivo de reducirlo al menos un 50 % y a menos de 55 mg/dl (1,4 mmol/l). El consenso EAS anterior, de 2013, proponía objetivos menos estrictos (menos de 100 mg/dl en adultos y menos de 70 mg/dl con enfermedad coronaria o diabetes), por lo que al leer fuentes antiguas conviene fijarse en el año de publicación.

Los inhibidores de PCSK9 (anticuerpos monoclonales y también el inclisirán) se reservan para las personas que no alcanzan el objetivo a pesar de la estatina máxima y la ezetimiba, y para quienes no toleran las estatinas. La aféresis de lipoproteínas puede ofrecerse a personas con la forma homocigota y con HF heterocigota resistente al tratamiento con enfermedad coronaria. Las indicaciones del tratamiento farmacológico y su intensidad las fija el médico, mejor en una consulta de lipidología, porque la HF requiere tratamiento de por vida y las decisiones deben tener en cuenta la Lp(a) (de la que hablamos en un artículo aparte), la presión arterial, la diabetes y el tabaco.

Para los niños con HF, lo clave es el diagnóstico precoz y empezar el tratamiento antes de la pubertad. El consenso EAS de 2015 indica que se recomiendan un estilo de vida saludable y el tratamiento con estatina a partir de los 8-10 años, con un objetivo de LDL-C inferior a 130 mg/dl en niños mayores de 10 años y, en los más pequeños, idealmente una reducción de alrededor del 50 % respecto al valor inicial. La guía ESC/EAS 2019 habla de considerar una estatina a los 6-10 años, empezando con dosis bajas, con un objetivo inferior a 135 mg/dl a partir de los 10 años. El consenso EAS más reciente, de 2026, subraya la importancia de iniciar el tratamiento antes de la pubertad en niños con HF heterocigota, si hace falta desde los 6 años, y propone criterios diagnósticos revisados, porque los actuales a menudo no identifican a los niños con una variante genética causante de HF.

Los padres preguntan a menudo por la seguridad de las estatinas en los niños. Según el consenso EAS, los beneficios del tratamiento precoz de la HF se consideran superiores al riesgo a largo plazo de efectos secundarios, pero cada decisión debe tomarse en una consulta especializada, con vigilancia del crecimiento, la pubertad y los parámetros hepáticos y musculares. Los niños deben beneficiarse además de una dieta sana, actividad física y evitar el tabaco.

Para las mujeres con HF que planean un embarazo, es clave comentar antes el tratamiento con el médico. La guía ESC/EAS 2019 establece que los fármacos hipolipemiantes no deben administrarse cuando se planea un embarazo, durante el embarazo ni durante la lactancia, y que en la HF grave se pueden considerar los secuestradores de ácidos biliares o la aféresis de LDL. Una revisión de 2024 señala que los únicos fármacos oficialmente aprobados en el embarazo son los secuestradores de ácidos biliares, y que la ezetimiba y el fenofibrato pueden considerarse cuando los beneficios superan los riesgos.

La misma revisión observa que las estatinas siguen considerándose contraindicadas sobre todo por estudios en animales y casos clínicos, pero que revisiones sistemáticas más recientes y datos sobre la HF en mujeres embarazadas sugieren que su uso podría no ser perjudicial y, en casos seleccionados (riesgo muy alto, por ejemplo tras un infarto o con HF grave), incluso beneficioso. Los autores subrayan que las decisiones deben ser individualizadas y tomarse con un médico, y que antes del embarazo conviene planificar un cambio de tratamiento. No suspenda ni reanude una estatina por cuenta propia.

El segundo error frecuente es suponer que un 'colesterol normal en un niño' significa que no hay HF: en los niños el nivel puede ser más bajo que en los adultos, y para el diagnóstico se usan umbrales específicos de la edad (por ejemplo un LDL-C de al menos 160 mg/dl con antecedentes familiares). El tercero es suponer que solo tiene HF quien tiene xantomas. La mayoría de los pacientes no los tiene.

La hipercolesterolemia familiar es una de esas enfermedades en las que un diagnóstico y un tratamiento tempranos permiten revertir en gran medida el curso natural. Para muchas familias el punto de inflexión es un único perfil lipídico en un niño o un hermano. Si su LDL supera los 190 mg/dl, si en la familia alguien tuvo un infarto antes de los 55-60 años o si un allegado tiene una HF diagnosticada, acuda a un médico o a una consulta de lipidología y proponga el estudio a sus familiares. Es un caso poco común en el que la información sobre el riesgo se traduce en décadas de salud.