Hohes Kalzium im Blut (Hyperkalzämie): Ursachen, Symptome und Diagnostik

Das Blutkalzium wird durch drei Organe und zwei Hormone in einem sehr engen Bereich gehalten. Der Knochen ist der Speicher (etwa 99% des Körperkalziums), der Darm bestimmt die Aufnahme aus der Nahrung, und die Nieren entscheiden, wie viel Kalzium ins Blut zurückkehrt und wie viel in den Urin gelangt. Das von den Nebenschilddrüsen gebildete Parathormon (PTH) erhöht das Kalzium: Es regt die Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen an, verringert seine Ausscheidung im Urin und aktiviert Vitamin D zu seiner wirksamen Form (1,25-Dihydroxyvitamin D), die die Kalziumaufnahme im Darm steigert. Die Nebenschilddrüsenzellen besitzen kalziumsensitive Rezeptoren (CaSR); steigt das Kalzium, sollte die PTH-Sekretion sinken. In einem gesunden Körper wirkt diese negative Rückkopplung wie ein Thermostat.

Deshalb lautet die erste Frage bei Hyperkalzämie: Verhält sich das PTH normal, ist es also durch das hohe Kalzium unterdrückt? Wenn ja (niedriges PTH, in vielen Tests je nach Methode unter etwa 20 pg/ml), liegt die Ursache außerhalb der Nebenschilddrüsen: Kalzium 'strömt' aus einer anderen Quelle ins Blut, etwa aus dem Knochen bei Krebs, aus dem Darm bei Vitamin-D-Überschuss oder aus einem anderen Gewebe. Ist das PTH trotz hohen Kalziums erhöht oder normal, ist das ein Zeichen, dass die Nebenschilddrüsen unangemessen arbeiten, was für den primären Hyperparathyreoidismus typisch ist. Diese einfache Einteilung ist nach den Autoren des JAMA-Übersichtsartikels der wichtigste erste diagnostische Schritt.

Der primäre Hyperparathyreoidismus (PHPT) ist die häufigste Ursache einer Hyperkalzämie bei Menschen, die weder onkologisch erkrankt noch stationär sind. Meist wird er durch ein Adenom einer Nebenschilddrüse verursacht, seltener durch die Vergrößerung mehrerer Drüsen. Wie ein epidemiologischer Übersichtsartikel im Journal of Bone and Mineral Research zusammenfasst, betrifft die Krankheit typischerweise Frauen nach den Wechseljahren, und wie oft sie entdeckt wird, hängt weitgehend davon ab, ob Kalzium und PTH in einem Land als Screening gemessen werden; in westlichen Ländern überwiegt heute die zufällig entdeckte asymptomatische Form. Eine genetische Grundlage lässt sich in etwa 10% der Fälle feststellen (MEN1–MEN4-Syndrome, Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom, familiärer isolierter Hyperparathyreoidismus).

Früher wurde der PHPT vor allem anhand seiner Komplikationen diagnostiziert: Nierensteine, Knochenveränderungen und deutliche Beschwerden. Heute haben die meisten Patienten keine eindeutigen Symptome, und die Folgen sind subtiler: beschleunigter Knochenmasseverlust, erhöhtes Risiko für Frakturen und Nierensteine und bei einem Teil der Patienten Müdigkeit, gedrückte Stimmung und Konzentrationsstörungen. Der Fünfte Internationale Workshop zum PHPT (2022) hat die Leitlinien zur Abklärung und Behandlung aktualisiert, einschließlich der Kriterien für die Operationsindikation bei der asymptomatischen Form; in der Praxis entscheiden über die Behandlung (Parathyreoidektomie oder Beobachtung) Alter, Kalziumspiegel sowie Nieren- und Knochenstatus.

Eine interessante Entität, die vom PHPT abgegrenzt werden muss, ist die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH): eine leichte, erbliche Hyperkalzämie mit unangemessen normalem PTH, aber niedriger Kalziumausscheidung im Urin. Anders als der PHPT erfordert sie meist keine Operation, und eine falsche Diagnose samt Eingriff bringt keine Besserung. Die Abgrenzung beruht auf dem Urinkalzium und in unklaren Fällen auf einer genetischen Untersuchung. Eine eigene Frage ist der lithiuminduzierte Hyperparathyreoidismus: Ein Übersichtsartikel im British Journal of Hospital Medicine weist darauf hin, dass eine chronische Lithiumtherapie ein subklinisches Adenom 'demaskieren' oder eine Vergrößerung mehrerer Drüsen auslösen kann, weshalb bei Menschen unter Lithium regelmäßige Kalziumkontrollen nötig sind.

Aus Sicht der Leserinnen und Leser unserer Seite ist dies einer der wichtigsten Abschnitte. Ein Überschuss an Kalzium oder Vitamin D aus Supplementen ist eine reale, wenn auch seltene Ursache einer Hyperkalzämie, und der Trend zu hohen Dosen Vitamin D3 führt dazu, dass das Problem häufiger auftreten kann. Ein Team polnischer und internationaler Autoren hat diese Frage in einem klinischen Übersichtsartikel beschrieben: Die schwere Hyperkalzämie ist eine Manifestation der Vitamin-D-Intoxikation, und die häufigste Ursache der exogenen Intoxikation ist die unsachgemäße Einnahme sehr hoher Dosen pharmakologischer Präparate.

Daraus ergibt sich eine praktische Lehre: Wenn Sie hohe Dosen Vitamin D3 (insbesondere ein Vielfaches der für die Allgemeinbevölkerung empfohlenen Dosen), Kalziumpräparate oder Vitamin A einnehmen, sollten Kalzium und 25(OH)D regelmäßig kontrolliert werden, und bei einem Wert über der Norm sollte man zunächst das Supplement nach Rücksprache mit dem Arzt absetzen und die Untersuchung wiederholen. Zu ähnlichen Effekten können Thiazide (die die Kalziumausscheidung im Urin verringern), Lithium und seltener andere Medikamente führen. Der oben erwähnte JAMA-Übersichtsartikel zählt zu den seltenen Ursachen (zusammen unter 1%) auch eine ketogene Diät, extreme körperliche Belastung, SGLT2-Hemmer und Checkpoint-Inhibitoren, was zeigt, dass fast jeder Faktor zu einer Hyperkalzämie beitragen kann, in der Praxis aber fast immer zuerst ein PHPT und eine Krebserkrankung ausgeschlossen werden müssen.

Die zweithäufigste Ursachengruppe sind Krebserkrankungen. Eine Hyperkalzämie bei Krebs entsteht auf zwei Hauptwegen: Der Tumor bildet ein PTH-ähnliches Protein (PTHrP), das in Knochen und Niere wie PTH wirkt, oder Metastasen und ein Myelom zerstören Knochen und setzen Kalzium frei. Seltener bildet der Tumor aktives Vitamin D (manche Lymphome). In beiden Hauptszenarien ist das PTH supprimiert. Die krebsbedingte Hyperkalzämie entwickelt sich meist schnell, verursacht deutliche Beschwerden (Durst, Polyurie, Übelkeit, Verwirrtheit) und ist, wie der JAMA-Übersichtsartikel zusammenfasst, mit einer schlechten Prognose verbunden, weil sie ein Marker einer fortgeschrittenen Erkrankung ist. Das sollte man offen sagen, zugleich aber betonen, dass Krebs nur bei einer Minderheit der zufällig bei sonst Gesunden entdeckten Hyperkalzämien die Ursache ist.

Granulomatöse Erkrankungen wie Sarkoidose oder Tuberkulose verursachen eine Hyperkalzämie auf andere Weise: Makrophagen in den Granulomen bilden aktives Vitamin D unabhängig vom Bedarf des Körpers, was die Kalziumaufnahme im Darm steigert. In solchen Fällen ist das PTH niedrig, und das 1,25(OH)2D kann erhöht sein. Wichtig ist, dass Menschen mit Sarkoidose nach Sonnenexposition oder nach Vitamin-D-Supplementierung eine Hyperkalzämie entwickeln können, sodass Supplementierungsempfehlungen bei ihnen besondere Vorsicht und Kalziumkontrollen erfordern.

Zu den selteneren Ursachen zählen die Schilddrüsenüberfunktion (beschleunigter Knochenumsatz), die Nebenniereninsuffizienz, die Immobilisation und bei Menschen mit Nierenerkrankungen Störungen des Kalzium-Phosphat-Haushalts, einschließlich des tertiären Hyperparathyreoidismus nach Jahren des Nierenversagens. Bei nephrologischen Patienten sollte das Kalzium zusammen mit Phosphat, PTH und Vitamin D interpretiert werden, nicht als isolierter Wert. Über Phosphat schreiben wir in einem eigenen Artikel dieser Reihe.

Kalzium liegt im Blut in drei Formen vor: an Albumin gebunden (etwa 40–45%), an Anionen gebunden (zum Beispiel Citrat) und ionisiert, was biologisch aktiv ist. Die Standarduntersuchung misst das Gesamtkalzium, das also von der Albuminkonzentration abhängt. Bei niedrigem Albumin (Mangelernährung, Lebererkrankung, schwere Erkrankung) kann das Gesamtkalzium trotz normalen ionisierten Kalziums zu niedrig sein, bei hohem Albumin (Dehydratation) zu hoch. Deshalb wird in der Praxis häufig eine Korrekturformel verwendet: korrigiertes Kalzium (mg/dl) = Gesamtkalzium + 0,8 × (4,0 − Albumin in g/dl). Die Formel ist in Lehrbüchern weit verbreitet, hat aber Einschränkungen.

Praktische Schlussfolgerung: Wenn das Gesamtkalzium grenzwertig ist und das Albumin von der Norm abweicht, ist die direkte Messung des ionisierten Kalziums in einer korrekt entnommenen Probe (ohne lange Stauung, rasch analysiert) am zuverlässigsten. Genauere Interpretationsregeln beschreiben wir im Eintrag zu Gesamt- und ionisiertem Kalzium. Ein erhöhter Wert kann auch eine Dehydratation widerspiegeln, die das Albumin und damit das Gesamtkalzium erhöht; nach Rehydratation kann der Wert sinken. Selten kommt es bei Paraproteinämie zu einer Pseudohyperkalzämie, weshalb es bei Verdacht auf eine Gammopathie sinnvoll ist, den Wert durch ionisiertes Kalzium zu bestätigen.

Die klassische Lehrbuchbeschreibung der Hyperkalzämie-Symptome lautet: 'Steine, Knochen, Bauchgrimmen und psychische Seufzer'. Steine sind Nierensteine und Polyurie (Kalzium beeinträchtigt die Fähigkeit der Nieren, den Urin zu konzentrieren, sodass Durst und Dehydratation auftreten), Knochen sind Knochenschmerzen und Osteoporose, Bauchgrimmen sind Übelkeit, Verstopfung, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen, und psychische Seufzer sind Müdigkeit, Depression, Apathie und bei hohen Werten Verwirrtheit. Hohes Kalzium kann außerdem das QT-Intervall im EKG verkürzen und den Herzrhythmus stören.

Wichtig ist, dass die meisten Menschen mit leicht erhöhtem Kalzium überhaupt keine Beschwerden haben oder die Beschwerden unspezifisch sind und leicht Stress, Alter oder den Wechseljahren zugeschrieben werden. Deshalb verdient ein Kalziumwert über der Norm immer eine Wiederholung und Ergänzung durch weitere Untersuchungen, auch wenn Sie sich gut fühlen. Sorgfältige Diagnostik verhindert sowohl Verharmlosung als auch unnötige Eingriffe.

Zunächst sollte die Hyperkalzämie bestätigt werden: Gesamtkalzium mit Albumin wiederholen und im Zweifel ionisiertes Kalzium bestimmen. Danach ordnet der Arzt das PTH an, das die Richtung der Diagnostik bestimmt. Die folgende Liste zeigt ein typisches Untersuchungsset und seinen Zweck.

Die aktuellen Leitlinien zum primären Hyperparathyreoidismus (Fünfter Internationaler Workshop, J Bone Miner Res 2022) sind das Ergebnis der Arbeit von mehr als 50 Experten und haben die bisherigen Empfehlungen von 2014 aktualisiert, unter Berücksichtigung neuer Bildgebung, Genetik, Schwangerschaft und der Ergebnisse randomisierter Studien. Für den Patienten bedeutet das eines: Die Diagnostik des Hyperparathyreoidismus ist heute gut geordnet, und die Entscheidung über eine Operation hängt von Alter, Kalziumspiegel, Nierenfunktion, Knochenstatus und den Präferenzen des Patienten ab, nicht allein vom Kalziumwert.

Zugleich sollte man die Verhältnismäßigkeit wahren. Eine leichte Hyperkalzämie bei asymptomatischem PHPT, besonders bei einer Person über 50 mit einem Kalzium nur wenig über der Obergrenze (laut JAMA-Übersichtsartikel: weniger als 1 mg/dl über der Obergrenze, ohne Knochen- und Nierenerkrankung), kann beobachtend geführt werden. Sie erfordert jedoch regelmäßige Kontrollen von Kalzium, Kreatinin und Knochendichte, keine Nichtbeachtung.

Ebenso fraglich ist die verbreitete Meinung, Kalzium müsse 'immer mit Vitamin K2 eingenommen werden, damit es sich nicht in den Arterien ablagert'. Das ist ein eigenes Thema, das wir in den Artikeln zu Vitamin K2 und D3 behandeln. Im Zusammenhang dieses Textes ist die wichtigere Erinnerung, dass hohe Dosen Vitamin D mit Kalzium bei empfindlichen Personen schlicht das Blutkalzium erhöhen können und K2 das nicht verhindert.

Hohes Kalzium ist ein Wert, den man schwer abtun kann und der doch keine Panik auslösen sollte. Der beste Plan besteht aus drei einfachen Schritten: die Untersuchung wiederholen (mit Albumin oder ionisiertem Kalzium), gemeinsam mit dem Arzt die Liste der Supplemente und Medikamente durchgehen und das PTH zusammen mit 25(OH)D, Kreatinin und Phosphat anordnen. Aus diesen wenigen Werten ergibt sich meist die Ursache, und erst dann wird Behandlung oder Beobachtung gewählt.

Wenn Sie hohe Dosen Vitamin D3 oder Kalziumpräparate einnehmen oder Medikamente anwenden, die den Kalziumhaushalt beeinflussen, planen Sie regelmäßige Kalziummessungen zusammen mit 25(OH)D ein. Das ist eine günstige und einfache Sicherheitskontrolle, die eine Überempfindlichkeit gegenüber Vitamin D erkennen kann, bevor Symptome auftreten. Denken Sie auch daran, dass ein asymptomatischer primärer Hyperparathyreoidismus bei Frauen nach den Wechseljahren mit ungeklärter Osteoporose oder Nierensteinen eine reale, oft übersehene Diagnose ist.