Alkalische Phosphatase (AP) erhöht: Leber oder Knochen?

Die Leitlinie des ACG (American College of Gastroenterology) definiert eine cholestatische Schädigung als unverhältnismäßigen Anstieg der alkalischen Phosphatase im Vergleich zu ALT und AST. Wird der Anstieg der AP als hepatisch eingestuft, empfiehlt die Leitlinie Tests auf primär biliäre Cholangitis (PBC) und primär sklerosierende Cholangitis (PSC). Entscheidend ist aber die vorgelagerte Frage, ob überhaupt die Leber betroffen ist.

Die Gamma-GT ist ein Enzym der Gallenwege und der Leber, kommt aber nicht im Knochen vor. Eine erhöhte AP bei normaler Gamma-GT spricht daher für eine Knochenquelle (oder seltener eine plazentare), eine erhöhte AP zusammen mit erhöhter Gamma-GT für eine hepatobiliäre Quelle. Eine ähnliche Rolle kann die seltener bestimmte 5'-Nukleotidase spielen. Bleibt das Ergebnis unklar, kann das Labor die AP-Isoenzyme (z. B. per Elektrophorese oder Hitzeinaktivierung) oder einen spezifischen Knochenmarker, die knochenspezifische alkalische Phosphatase, bestimmen.

Steigt die AP zusammen mit der Gamma-GT, ist der häufigste Mechanismus ein gestörter Gallefluss (Cholestase). Er kann von einem Hindernis in den großen Gallengängen (Gangsteine, Striktur, Tumor des Pankreaskopfs oder der Gallenwege) oder von einer Erkrankung der kleinen Gänge und der Leberzellen herrühren. Die Abklärung beginnt meist mit einem Abdomen-Ultraschall, der erweiterte Gallengänge, Steine oder Herdbefunde in der Leber zeigt.

PBC und PSC verdienen Aufmerksamkeit, weil bei diesen Erkrankungen die AP der zentrale Parameter ist. Hat eine erhöhte AP keine offensichtliche Erklärung (Steine, Medikamente) und zeigt der Ultraschall kein Hindernis, veranlasst die Ärztin bzw. der Arzt gemäß der ACG-Leitlinie in der Regel antimitochondriale Antikörper und eine weitere Abklärung der Gallenwege. Über die Fettleber schreiben wir in einem eigenen Artikel, über die Fibrosebeurteilung im letzten Text dieser Reihe.

Der Knochen ist die zweite Hauptquelle der AP. Das Enzym wird von Osteoblasten gebildet und steigt daher überall dort, wo der Knochenumbau oder die Neubildung von Knochen beschleunigt ist. Die häufigsten Ursachen bei Erwachsenen sind Frakturheilung, Morbus Paget, Osteomalazie (gestörte Knochenmineralisierung, meist durch Vitamin-D-Mangel), Hyperparathyreoidismus und Krebsmetastasen im Knochen.

Dieser letzte Punkt hat praktische Bedeutung: An einen Morbus Paget sollte man denken, wenn die AP erhöht ist, Leberwerte (einschließlich Gamma-GT) aber nicht — denn unter genau diesen Bedingungen ist der Knochen die Quelle. Charakteristische Beschwerden können Knochenschmerzen, Deformitäten, Verdickung oder Vergrößerung des Schädels und Hörverlust sein, doch die Erkrankung verläuft oft ohne Beschwerden und wird zufällig anhand einer erhöhten AP entdeckt. Die Diagnose erfordert Bildgebung (Röntgen, Knochenszintigrafie).

Ein zweites wichtiges Szenario ist der Vitamin-D-Mangel. In einer Übersicht von Minisola und Kollegen (2021) wurde festgehalten, dass die mit Vitamin-D-Mangel verbundene Osteomalazie drei Stadien durchläuft; im ersten sind Calcium und Phosphat im Blut normal und AP, PTH und 1,25(OH)2D erhöht, im zweiten beginnen Calcium und oft Phosphat zu sinken, während AP und PTH weiter steigen, im dritten besteht Hypokalzämie und Hypophosphatämie. Symptome sind diffuse Knochen- und Muskelschmerzen, Muskelschwäche und charakteristische Frakturen. Das ist aber ein schweres Szenario: In einer großen Analyse von Bolland und Kollegen (2021) mit mehr als 42.000 Messungen von 25(OH)D war die biochemische Osteomalazie (niedriges adjustiertes Calcium, hohes PTH und AP >150 IU/l) sehr selten — 0,23 % der Personen mit 25(OH)D unter 25 nmol/l. Ein kleiner AP-Anstieg bei niedrigem Vitamin D bedeutet also nicht automatisch Osteomalazie.

Die AP bedeutet nicht immer Krankheit. Bei Kindern und Jugendlichen ist die AP-Aktivität ein Vielfaches höher als bei Erwachsenen, weil die Knochen intensiv wachsen, und sie verändert sich mit Alter und Geschlecht. Zierk und Kollegen (2017) erstellten aus mehr als 361.000 Messungen Perzentilkurven der AP-Aktivität von der Geburt bis zum 18. Lebensjahr, die es erlauben, physiologische von krankhaften Veränderungen zu trennen — ein Wert, der bei Erwachsenen erhöht wäre, kann bei einem Kind normal sein. Deshalb muss das Ergebnis eines Kindes stets anhand der Normwerte für Alter und Geschlecht gedeutet werden.

Ein besonderes Phänomen ist die gutartige transitorische Hyperphosphatasämie bei Säuglingen und Kleinkindern. In einer retrospektiven Studie aus Israel (Shkalim Zemer u. a., 2023) an 382 Kindern überschritt die AP 1000 U/l (im Mittel etwa 2557 U/l), 87 % der Kinder waren bis zu 24 Monate alt, und in vielen Fällen war eine Infektion vorausgegangen, z. B. Gastroenteritis oder Mittelohrentzündung. Das Phänomen klingt spontan ab, und die Autoren empfehlen, bei zufällig gefundener hoher AP bei einem sonst gesunden Kind ohne weiteren Verdacht die Untersuchung innerhalb weniger Monate zu wiederholen, statt umfangreiche Untersuchungen durchzuführen.

Aus dieser Studie folgt eine praktische Lehre für Schwangere: Ein AP-Anstieg im dritten Trimester ist normal, weil ein Teil des Enzyms aus der Plazenta stammt. Zugleich kann ein übermäßiger Anstieg auf eine Schwangerschaftscholestase oder andere Komplikationen hinweisen, besonders wenn ausgeprägter Juckreiz (vor allem an Handflächen und Fußsohlen) hinzukommt — ein Grund für eine dringende Rücksprache mit der betreuenden Ärztin bzw. dem betreuenden Arzt. Deuten Sie einen AP-Wert in der Schwangerschaft immer anhand der Normwerte für das Gestationsalter, nicht für Nichtschwangere. Ebenso kann die AP während der Heilung einer Fraktur mehrere Wochen oder Monate erhöht sein.

Eine häufige Situation: Die AP ist leicht erhöht, während ALT, AST, Bilirubin und Gamma-GT normal sind, Sie haben keine Beschwerden und sind weder schwanger noch ein wachsendes Kind. Ist das ein Grund zur Sorge? Eine Antwort gibt eine klassische Beobachtungsstudie an Krankenhauspatienten, die ihre Grenzen hat, aber das Ausmaß der Mehrdeutigkeit zeigt.

Was folgt daraus, und was nicht? Die Studie betraf hospitalisierte Personen, die viel stärker von Krankheiten belastet sind als ein typischer Patient mit einem Befund aus der Praxis; ihre Prozentzahlen lassen sich nicht auf gesunde Erwachsene mit einem zufälligen, leicht erhöhten Wert übertragen. Die qualitativen Schlüsse sind aber nützlich: Eine isoliert erhöhte AP ist oft vorübergehend (fast die Hälfte klang innerhalb weniger Monate ab), je höher das Ergebnis, desto größer die Chance, dass sie bestehen bleibt und eine konkrete Erkrankung dahintersteht, und eine vernünftige Strategie sind Anamnese, Untersuchung und Kontrolle nach 1–3 Monaten.

In der Allgemeinbevölkerung ging eine höhere AP auch mit höherer Sterblichkeit einher: In einer NHANES-Analyse (Yan u. a., 2023; 34.147 Erwachsene) hatte die höchste AP-Gruppe im Vergleich zur niedrigsten eine HR von 1,30 für Tod jeder Ursache und 1,39 für kardiovaskulären Tod, wobei Gamma-GT, Vitamin D und CRP als mögliche Mediatoren identifiziert wurden. Das sind Beobachtungsdaten — sie beweisen nicht, dass die AP ursächlich ist, und geben keine Grundlage für Schlüsse über ein einzelnes Ergebnis, sind aber ein Grund, eine erhöhte AP nicht ohne Erklärung zu ignorieren.

Die alkalische Phosphatase ist ein Enzym mit zwei Gesichtern, und ihr Ergebnis braucht daher stets einen Kontext. Eine gute erste Frage lautet nicht 'Habe ich eine kranke Leber?', sondern 'Woher stammt dieses Enzym?' — und die Antwort liefert oft eine einzige einfache Zusatzuntersuchung, die Gamma-GT. Ist das Ergebnis zufällig und leicht erhöht, tun Sie es weder ab noch geraten Sie in Panik: Eine ruhige Anamnese, einige ergänzende Untersuchungen und eine Kontrolle nach Wochen oder Monaten klären die meisten dieser Situationen. Bleibt der Anstieg bestehen oder kommen Beschwerden hinzu, ist das ein Signal, zu einer breiteren Abklärung überzugehen — von Leber, Gallenwegen oder Knochen.