Phosphatases alcalines (PAL) élevées : foie ou os ?

Les recommandations de l'ACG (American College of Gastroenterology) définissent l'atteinte cholestatique comme une élévation disproportionnée des phosphatases alcalines par rapport aux ALAT et ASAT. Si l'élévation des PAL est jugée d'origine hépatique, les recommandations préconisent de rechercher une cholangite biliaire primitive (CBP) et une cholangite sclérosante primitive (CSP). Mais la question préalable est cruciale : le foie est-il seulement en cause ?

Les GGT sont une enzyme des voies biliaires et du foie, mais pas de l'os. Des PAL élevées avec des GGT normales plaident donc pour une source osseuse (ou, plus rarement, placentaire), alors que des PAL élevées avec des GGT élevées plaident pour une source hépatobiliaire. La 5'-nucléotidase, moins souvent dosée, peut jouer un rôle semblable. Quand le résultat reste peu clair, le laboratoire peut doser les isoenzymes des PAL (par exemple par électrophorèse ou inactivation thermique) ou un marqueur osseux spécifique, la phosphatase alcaline osseuse.

Quand les PAL augmentent en même temps que les GGT, le mécanisme le plus fréquent est un trouble de l'écoulement biliaire (cholestase). Il peut venir d'un obstacle dans les grosses voies biliaires (calculs du canal, sténose, tumeur de la tête du pancréas ou des voies biliaires) ou d'une maladie des petites voies et des hépatocytes. L'évaluation commence en général par une échographie abdominale, qui montre une dilatation des voies biliaires, des calculs ou des lésions focales du foie.

La CBP et la CSP méritent l'attention, car dans ces maladies les PAL sont le paramètre central. Si des PAL élevées n'ont pas d'explication évidente (calculs, médicaments) et que l'échographie ne montre pas d'obstacle, le médecin prescrit en général des anticorps antimitochondries et un bilan complémentaire des voies biliaires, conformément aux recommandations de l'ACG. Nous traitons la stéatose hépatique dans un article distinct, et l'évaluation de la fibrose dans le dernier texte de cette série.

L'os est la seconde source principale de PAL. L'enzyme est produite par les ostéoblastes ; elle augmente donc partout où le remodelage osseux ou la formation de nouvel os est accéléré. Les causes les plus fréquentes chez l'adulte sont la consolidation d'une fracture, la maladie de Paget, l'ostéomalacie (défaut de minéralisation osseuse, le plus souvent par carence en vitamine D), l'hyperparathyroïdie et les métastases osseuses de cancers.

Ce dernier point a un sens pratique : la maladie de Paget doit être envisagée quand les PAL sont élevées et que les tests hépatiques (GGT comprises) ne le sont pas — car, dans ces conditions précisément, la source est l'os. Les symptômes caractéristiques peuvent être une douleur osseuse, des déformations, un épaississement ou un élargissement du crâne et une perte d'audition, bien que la maladie soit souvent asymptomatique et découverte par hasard devant des PAL élevées. Le diagnostic exige une imagerie (radiographies, scintigraphie osseuse).

Un second scénario important est la carence en vitamine D. Dans une revue de Minisola et collègues (2021), il est noté que l'ostéomalacie liée à la carence en vitamine D passe par trois stades ; au premier, le calcium et le phosphate sanguins sont normaux et les PAL, la PTH et la 1,25(OH)2D sont élevées, au deuxième le calcium et souvent le phosphate commencent à baisser tandis que les PAL et la PTH augmentent encore, au troisième il y a hypocalcémie et hypophosphatémie. Les symptômes sont des douleurs osseuses et musculaires diffuses, une faiblesse musculaire et des fractures caractéristiques. C'est toutefois un scénario sévère : dans une grande analyse de Bolland et collègues (2021), portant sur plus de 42 000 dosages de 25(OH)D, l'ostéomalacie biochimique (calcium ajusté bas, PTH élevée et PAL >150 UI/L) était très rare — 0,23 % des personnes ayant une 25(OH)D inférieure à 25 nmol/L. Une petite élévation des PAL avec une vitamine D basse ne signifie donc pas automatiquement ostéomalacie.

Les PAL ne signifient pas toujours une maladie. Chez l'enfant et l'adolescent, l'activité des PAL est plusieurs fois supérieure à celle de l'adulte parce que les os grandissent intensément, et elle varie avec l'âge et le sexe. Zierk et collègues (2017) ont établi, à partir de plus de 361 000 dosages, des courbes de percentiles de l'activité des PAL de la naissance à 18 ans, qui permettent de séparer les variations physiologiques des variations pathologiques — un résultat qui serait élevé chez l'adulte peut être normal chez l'enfant. C'est pourquoi le résultat d'un enfant doit toujours être interprété selon les normes d'âge et de sexe.

Un phénomène particulier est l'hyperphosphatasémie transitoire bénigne du nourrisson et du jeune enfant. Dans une étude rétrospective israélienne (Shkalim Zemer et al., 2023) portant sur 382 enfants, les PAL dépassaient 1000 U/L (en moyenne environ 2557 U/L), 87 % des enfants avaient jusqu'à 24 mois, et dans beaucoup de cas une infection avait précédé, par exemple une gastro-entérite ou une otite moyenne. Le phénomène disparaît spontanément, et les auteurs recommandent, lorsqu'une PAL élevée est découverte fortuitement chez un enfant par ailleurs en bonne santé sans autre suspicion, de refaire l'analyse dans quelques mois plutôt que de mener des investigations étendues.

Une leçon pratique pour les femmes enceintes découle de cette étude : une élévation des PAL au troisième trimestre est normale, car une partie de l'enzyme vient du placenta. En même temps, une élévation excessive peut indiquer une cholestase gravidique ou d'autres complications, surtout si elle s'accompagne de démangeaisons marquées (en particulier des paumes et des plantes) — motif de consultation urgente auprès du professionnel qui suit la grossesse. Interprétez toujours un résultat de PAL pendant la grossesse selon les normes de l'âge gestationnel, et non celles des personnes non enceintes. De même, les PAL peuvent rester élevées pendant plusieurs semaines ou mois lors de la consolidation d'une fracture.

Situation fréquente : les PAL sont légèrement élevées tandis que les ALAT, ASAT, la bilirubine et les GGT sont normales, vous n'avez pas de symptômes, et vous n'êtes ni enceinte ni un enfant en croissance. Faut-il s'inquiéter ? La réponse vient d'une étude observationnelle classique sur des patients hospitalisés, qui a ses limites mais montre l'ampleur de l'ambiguïté.

Qu'en retenir, et qu'en ne pas retenir ? L'étude portait sur des personnes hospitalisées, bien plus lourdement atteintes qu'un patient ordinaire venu avec un résultat de cabinet ; ses pourcentages ne se transposent pas aux adultes sains avec un résultat fortuit légèrement élevé. Les conclusions qualitatives sont néanmoins utiles : des PAL isolément élevées sont souvent transitoires (près de la moitié ont disparu en quelques mois), plus le résultat est élevé, plus il y a de chances qu'il persiste et qu'une maladie précise en soit la cause, et une stratégie raisonnable est l'interrogatoire, l'examen et un contrôle à 1–3 mois.

Dans la population générale, des PAL plus élevées étaient aussi associées à une mortalité plus forte : dans une analyse NHANES (Yan et al., 2023 ; 34 147 adultes), le groupe de PAL le plus élevé avait un HR de 1,30 pour le décès toutes causes et de 1,39 pour le décès cardiovasculaire par rapport au plus bas, les GGT, la vitamine D et la CRP étant identifiées comme médiateurs possibles. Ce sont des données observationnelles — elles ne prouvent pas que les PAL sont causales et ne permettent pas de conclure sur un résultat individuel, mais elles sont une des raisons pour lesquelles des PAL élevées ne doivent pas être négligées sans explication.

La phosphatase alcaline est une enzyme à deux visages, et son résultat demande donc toujours un contexte. Une bonne première question n'est pas 'ai-je un foie malade ?' mais 'd'où vient cette enzyme ?' — et la réponse est souvent donnée par un simple examen complémentaire, les GGT. Quand le résultat est fortuit et légèrement élevé, ne le négligez pas mais ne paniquez pas non plus : un interrogatoire calme, quelques examens complémentaires et un contrôle après quelques semaines ou mois règlent la plupart de ces situations. Si l'élévation persiste ou s'accompagne de symptômes, c'est le signal de passer à un bilan plus large — du foie, des voies biliaires ou des os.