Maladie de Gilbert : bilirubine élevée, faut-il s'inquiéter ?

La bilirubine provient surtout de la dégradation de l'hémoglobine des globules rouges vieillissants. Cette forme primaire, non conjuguée, est peu soluble dans l'eau et circule dans le sang liée à l'albumine. Dans le foie, l'enzyme UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) lui attache de l'acide glucuronique ; la bilirubine conjuguée (directe) ainsi formée est hydrosoluble et excrétée dans la bile vers l'intestin. Chez les personnes atteintes de la maladie de Gilbert, l'activité de cette enzyme est réduite : la conjugaison est plus lente et la bilirubine non conjuguée s'accumule dans le sérum.

Il en découle une conclusion pratique importante : le variant génétique lui-même est très fréquent (environ 40 % des allèles dans le groupe sain étudié), mais le tableau complet de la maladie de Gilbert n'apparaît que chez une partie des personnes, généralement les homozygotes. C'est pourquoi tant de gens portent le 'gène de Gilbert' sans jamais le savoir par leurs résultats, tandis que d'autres ont une bilirubine nettement élevée. D'autres facteurs, dont le sexe, peuvent influencer le niveau auquel la bilirubine se maintient.

La variabilité est une caractéristique de la maladie de Gilbert. Un même patient peut avoir un jour une bilirubine à peine au-dessus de la normale, et un autre jour plusieurs fois plus. Les déclencheurs les mieux documentés sont le jeûne ou la restriction calorique drastique, les infections et la fièvre, la déshydratation, un fort stress physique ou psychique, le manque de sommeil, les règles et l'effort intense. Beaucoup de personnes remarquent une teinte jaunâtre du blanc des yeux quand elles n'ont 'rien mangé' pendant longtemps ou après une grippe.

Le phénomène est si reproductible qu'il a été utilisé à des fins diagnostiques dans le test de jeûne. Dans une étude japonaise de 2001 (Ishihara et al.), une restriction à 400 kcal pendant 24 heures a été comparée chez 56 volontaires sains et 28 patients atteints de la maladie de Gilbert : les personnes porteuses d'une mutation d'UGT1A1 présentaient une plus forte élévation de la bilirubine en réponse au jeûne que celles sans mutation. Aujourd'hui, le test de jeûne n'est pas recommandé comme méthode de routine — il est beaucoup plus simple d'évaluer le profil biologique et, en cas de doute, de recourir à un test génétique UGT1A1.

Qu'est-ce que cela signifie pour vous ? Si vous avez ou soupçonnez une maladie de Gilbert, ne surinterprétez pas un résultat isolé obtenu à jeun après une nuit blanche, pendant une infection ou après un entraînement intense. La bilirubine sera alors plus élevée que d'habitude, sans que cela signifie une aggravation de l'état du foie. À l'inverse, il est possible de passer à côté d'un vrai problème : un niveau nouveau, nettement supérieur à vos valeurs habituelles, surtout avec d'autres symptômes, doit conduire à consulter.

Le diagnostic repose sur trois piliers. Premier : une bilirubine totale légèrement élevée, où la fraction non conjuguée (indirecte) domine nettement — d'où l'importance de doser la bilirubine directe et indirecte et pas seulement la totale. Selon les recommandations de l'ACG (American College of Gastroenterology), une bilirubine totale élevée doit être fractionnée, et une fraction conjuguée élevée indique généralement une maladie des hépatocytes ou un trouble de l'écoulement biliaire. Deuxième : ALAT, ASAT, PAL et GGT normales. Troisième : absence de signes d'hémolyse — numération sanguine, hémoglobine et réticulocytes normaux et, en cas de doute, LDH et haptoglobine.

Le syndrome apparaît typiquement à la puberté ou chez le jeune adulte et est plus souvent diagnostiqué chez l'homme (qui a habituellement une bilirubine plus élevée que la femme). Les valeurs typiques de bilirubine totale ne dépassent généralement que peu la limite supérieure, jusqu'à environ 3 mg/dl (environ 50 µmol/l) ; temporairement, pendant un jeûne ou une infection, elles peuvent être plus élevées. N'oubliez pas la conversion des unités : 1 mg/dl de bilirubine correspond à environ 17 µmol/l, et les valeurs de référence dépendent du laboratoire.

Les revues sur l'hyperbilirubinémie soulignent qu'à côté de la maladie de Gilbert, les troubles du métabolisme de la bilirubine comprennent les rares syndromes de Crigler-Najjar, de Dubin-Johnson et de Rotor, ainsi que des maladies hépatiques acquises comme la stéatose, l'hépatite virale, la cirrhose ou les tumeurs des voies biliaires. C'est pourquoi le diagnostic de Gilbert exige que le tableau soit nettement typique. Si la bilirubine monte progressivement avec le temps, ou si d'autres anomalies ou symptômes l'accompagnent, le médecin doit chercher plus loin.

La bilirubine n'est pas qu'un 'déchet'. Elle possède de fortes propriétés antioxydantes, et dans les études observationnelles, un taux de bilirubine plus élevé était associé à une moindre fréquence des maladies cardiovasculaires. Cela a conduit à l'hypothèse que les personnes atteintes de la maladie de Gilbert pourraient être en partie protégées contre l'athérosclérose. Des revues (notamment Vítek et Tiribelli, 2023) décrivent même des bénéfices possibles pour les maladies de civilisation, certains cancers et les maladies neurodégénératives. Avant d'y voir une bonne nouvelle, il vaut la peine de regarder ce que montrent réellement les meilleures données.

En pratique, dites-vous ceci : la maladie de Gilbert n'est pas un facteur de risque de maladie cardiaque et lui est probablement associée de façon légèrement favorable, mais elle ne vous dispense ni du contrôle de la tension, des lipides et de la glycémie, ni d'une activité physique régulière. Ce n'est pas un 'bouclier', seulement une petite différence statistique à l'échelle de la population.

Bien que le syndrome lui-même soit bénin, la réduction de l'activité d'UGT1A1 compte pour certains médicaments métabolisés par la même voie. Les médicaments anticancéreux sont les mieux décrits. Dans une revue de la littérature parue dans Pharmacotherapy (Ha et al., 2017), il est noté que la maladie de Gilbert concerne environ 10 % de la population et que l'allèle UGT1A1*28 peut réduire la glucuronidation d'environ 30 %, ce qui accroît la toxicité de certains anticancéreux. Les auteurs soulignent aussi un paradoxe : de nombreuses recommandations de posologie utilisent la bilirubine comme marqueur de substitution de la fonction hépatique, or chez une personne atteinte de la maladie de Gilbert la bilirubine est élevée alors que le foie fonctionne normalement — et il manque des directives claires pour adapter les doses dans ces cas.

L'exemple le plus souvent cité est l'irinotécan, médicament utilisé entre autres dans le cancer colorectal, dont le métabolite actif est inactivé précisément par UGT1A1 ; chez les porteurs d'un variant qui réduit l'activité de cette enzyme, le risque d'effets indésirables sévères (neutropénie, diarrhée) est plus élevé. De même, certains antiviraux utilisés dans le VIH (p. ex. l'atazanavir) élèvent plus fortement la bilirubine non conjuguée chez les personnes porteuses de l'allèle UGT1A1*28. Si vous avez la maladie de Gilbert, la règle pratique essentielle est : informez tout médecin qui vous prescrit un traitement anticancéreux ou un traitement médicamenteux prolongé, et ne laissez pas la bilirubine élevée être lue comme une insuffisance hépatique.

Une revue systématique des études sur la nutrition dans la maladie de Gilbert (Goluch et al., 2024, 19 études) indique que des interventions sans restriction calorique excessive, avec des graisses et des composés bioactifs issus de légumes et de fruits, pourraient prévenir les épisodes de jaunisse, mais les auteurs soulignent la nécessité de recherches supplémentaires. Ce n'est pas une preuve d'efficacité d'un 'régime Gilbert' précis — plutôt la confirmation de la règle générale de ne pas se priver et de manger de façon variée.

Pour la plupart des personnes, l'information essentielle sur la maladie de Gilbert est qu'un résultat de bilirubine d'allure alarmante est souvent l'expression d'un trait génétique inoffensif. En même temps, il ne faut pas banaliser le diagnostic lui-même : le bon fractionnement de la bilirubine, l'exclusion d'une hémolyse et d'une maladie du foie, et la conscience des interactions médicamenteuses sont les trois éléments qui séparent une vie sereine avec la maladie de Gilbert d'une peur inutile ou d'une maladie manquée. Si vous avez ce diagnostic, faites-le figurer dans votre dossier médical et retenez : on ne soigne pas un chiffre, on soigne une personne.