Hohes Prolaktin ohne Hypophysentumor: Ursachen

Prolaktin ist ein Hormon, das von den laktotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet wird. Hauptregulator ist Dopamin aus dem Hypothalamus, das bremsend wirkt – sinkt Dopamin oder wird seine Wirkung blockiert, steigt Prolaktin. Physiologisch steigt sein Spiegel in der Schwangerschaft, beim Stillen, im Schlaf, nach Belastung, bei Stress und nach Stimulation der Brustwarzen. Die Rolle von Prolaktin ist bei Frauen in der Laktation am größten, doch sein Überschuss hemmt auch die Hypothalamus-Hypophysen-Eierstock-Achse, was zu Zyklus- und Fruchtbarkeitsstörungen führt.

Referenzbereiche hängen von Labor, Geschlecht und Methode ab; grob liegt die obere Normgrenze bei Frauen bei etwa 25 ng/ml, bei Männern bei niedrigeren Werten (in der Größenordnung von 15–20 ng/ml). Einheiten: In Polen werden oft ng/ml oder µg/l sowie mIU/l angegeben; die Umrechnung hängt vom verwendeten Standard ab und wird ungefähr als 1 ng/ml ≈ 21–36 mIU/l angenommen, vergleichen Sie also stets mit dem Bereich auf Ihrem eigenen Befund. Eine allgemeine Regel (keine absolute): Eine geringe Erhöhung, bis zum Mehrfachen der oberen Grenze, hat häufiger Ursachen ohne Bezug zu einem Tumor, sehr hohe Werte (mehrere Hundert ng/ml) weisen häufiger auf ein Prolaktinom hin. Die Leitlinie der Endocrine Society von 2011 beschreibt ein Vorgehen, das die Beurteilung der Ursache der Hyperprolaktinämie, die Behandlung der medikamenteninduzierten Hyperprolaktinämie und das Management von Prolaktinomen bei nicht schwangeren und schwangeren Frauen umfasst.

Makroprolaktin sind große Prolaktinkomplexe, meist an Immunglobulin G (Antikörper gegen Prolaktin) gebunden, die lange im Blut zirkulieren und biologisch kaum aktiv sind. Der Standardtest misst sie zusammen mit dem echten, monomeren Prolaktin, sodass das Ergebnis erhöht aussieht, obwohl genügend aktives Prolaktin vorhanden ist. Die Folge: Eine Frau mit „hohem“ Prolaktin hat keine Beschwerden oder Beschwerden anderer Ursache und landet dennoch beim MRT und bei Medikamenten, die sie nicht braucht.

Die Häufigkeit der Makroprolaktinämie hängt vom Test ab: In einer irischen Studie mit 670 Seren mit Hyperprolaktinämie, mit einem Test (Tosoh) gemessen, war nach PEG-Präzipitation das monomere Prolaktin bei 165 (24,6 %) normal, was auf eine Makroprolaktinämie hinweist; mit einem Test geringerer Kreuzreaktivität mit Makroprolaktin (Roche) betrug die Häufigkeit 6,2 %. Praktische Schlussfolgerung: Verschiedene Labore können bei derselben Person unterschiedliche Ergebnisse liefern, und das Screening auf Makroprolaktin ist ein günstiger Weg, eine falsche Diagnose zu vermeiden. Ist Prolaktin mäßig erhöht und fehlen Beschwerden oder sind sie unspezifisch, bitten Sie um eine Messung mit PEG-Präzipitation (oder um die Information, ob das Labor ein solches Screening durchführt).

Medikamente gehören zu den häufigsten Ursachen erhöhten Prolaktins. Der Mechanismus beruht auf der Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren an den laktotropen Zellen, was die hemmende Wirkung des Dopamins aufhebt. Eine Übersicht zur medikamenteninduzierten Hyperprolaktinämie nennt als wichtigste Gruppen klassische Antipsychotika und einige atypische (Amisulprid, Risperidon, Paliperidon) sowie einige Antidepressiva, Blutdrucksenker und Prokinetika (z. B. Metoclopramid). Die Stärke der Wirkung hängt von der Affinität zum D2-Rezeptor, der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und der Dosis ab.

Zu den Antipsychotika hält ein französischer Übersichtsartikel fest, dass alle den D2-Rezeptor blockieren und eine Hyperprolaktinämie auslösen können, man aber prolaktinerhöhende (klassische Neuroleptika, Amisulprid, Risperidon) und prolaktinsparende (Clozapin, Aripiprazol, Olanzapin) unterscheiden kann. In einer dort zitierten englischen Studie hatten 18 % der Männer und 47 % der Frauen, die wegen schwerer psychischer Erkrankungen behandelt wurden, ein Prolaktin über dem Normbereich. Eine Hyperprolaktinämie kann symptomlos sein, doch höhere Konzentrationen verursachen häufiger Beschwerden.

Eine primäre Schilddrüsenunterfunktion kann Prolaktin erhöhen, weil erhöhtes TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) auch die laktotropen Zellen stimuliert. Deshalb wird bei jedem auffälligen Prolaktin routinemäßig TSH bestimmt – die Behandlung der Schilddrüsenunterfunktion normalisiert Prolaktin oft. Wir beschreiben das ausführlicher in den Einträgen der Wissensdatenbank zur Schilddrüsenunterfunktion sowie zu TSH und Schilddrüsenhormonen. Das Versäumen dieses Schritts ist ein häufiger Fehler: Eine Frau mit erhöhtem Prolaktin und unentdeckter Schilddrüsenunterfunktion landet beim Hypophysen-MRT statt bei der Schilddrüsenbehandlung.

Eine chronische Nierenerkrankung verringert die Elimination von Prolaktin und erhöht seine Produktion, und eine fortgeschrittene Lebererkrankung stört seinen Stoffwechsel, was zu erhöhten Konzentrationen führen kann. Bei einem Teil der Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom ist Prolaktin leicht erhöht, was sich mit der Zyklusstörung überlagert; das erfordert jedoch die Beurteilung des gesamten Bildes und nicht die Zuschreibung des Prolaktins allein an PCOS. Wir beschreiben PCOS im Eintrag der Wissensdatenbank. Eine Reizung der Brustwand (z. B. nach einer Operation, Gürtelrose oder enge Kleidung) kann Prolaktin durch Nervenstimulation reflektorisch erhöhen, ebenso wiederholtes Berühren der Brustwarzen.

In vielen dieser Situationen braucht eine leichte Hyperprolaktinämie keine gesonderte Behandlung – es genügt, sich um die Ursache zu kümmern. Ist die Erhöhung jedoch deutlich, von Beschwerden begleitet oder findet sich keine Erklärung, ist eine weitere Abklärung einschließlich Hypophysenbildgebung nötig.

Prolaktin steigt im Schlaf (mit einem Maximum in den Nacht- und frühen Morgenstunden), nach körperlicher Belastung, nach einer eiweißreichen Mahlzeit, bei körperlichem und seelischem Stress und nach Stimulation der Brustwarzen. Die Übersicht zur medikamenteninduzierten Hyperprolaktinämie weist auf die Rolle psychischen und posttraumatischen Stresses bei der Regulation der Prolaktinsekretion hin. In der Praxis heißt das: Der Stress der Blutentnahme selbst – Angst vor der Nadel, Eile, Probleme mit der Vene – kann das Ergebnis vorübergehend erhöhen, besonders bei empfindlichen Personen.

Man sollte bedenken, dass die Wiederholung unter korrekten Bedingungen und mit gemessenem Makroprolaktin die Sache oft erledigt. Ist das zweite Ergebnis normal und sind die Perioden regelmäßig, ist eine weitere Abklärung meist nicht nötig. Bleibt das Ergebnis erhöht, sind die nächsten Schritte TSH, Kreatinin, ein Schwangerschaftstest (bei Frauen im gebärfähigen Alter), eine Medikamentenüberprüfung und die Beurteilung der Symptome.

Ein Prolaktinüberschuss hemmt die Ausschüttung der Gonadotropin-Releasing-Hormone, was LH, FSH und Östradiol senkt. Bei Frauen führt das zu unregelmäßigen Perioden, schwachen Perioden oder deren Ausbleiben, Unfruchtbarkeit durch fehlenden Eisprung und Galaktorrhö (Milchfluss aus den Brüsten außerhalb von Schwangerschaft und Stillzeit). Eine anhaltende Hyperprolaktinämie mit niedrigem Östradiol erhöht das Risiko eines Knochenmasseverlusts. Bei Männern zeigt sie sich als verminderte Libido, Erektionsstörungen, Unfruchtbarkeit und seltener als Gynäkomastie und Milchfluss.

Symptome sind nicht immer vorhanden, und ihr Fehlen bedeutet nicht, dass das Ergebnis bedeutungslos ist. Bei Frauen mit regelmäßigen Perioden und geringem Prolaktinanstieg handelt es sich selten um eine bedeutsame Hyperprolaktinämie. Umgekehrt ist bei einer Frau mit ausbleibender Periode, Milchfluss und Prolaktin über der oberen Grenze eine breitere Abklärung nötig. Prolaktin beurteilt man stets zusammen mit anderen Zyklushormonen – über deren Rolle schreiben wir in anderen Artikeln der Reihe, bei Männern im Zusammenhang mit Sexualhormonen und Fruchtbarkeit.

Ein Hypophysen-MRT wird veranlasst, wenn die Hyperprolaktinämie bestätigt ist (nach Ausschluss von Makroprolaktinämie, Medikamenten, Schilddrüsenunterfunktion, Schwangerschaft und anderen Ursachen), deutlich ausgeprägt oder von Symptomen begleitet ist (Kopfschmerzen, Sehstörungen, Zeichen des Mangels anderer Hypophysenhormone) und auch dann, wenn sich keine andere Erklärung findet. Eine Erhöhung, die deutlich über dem für medikamentöse oder Schilddrüsenursachen Typischen liegt, erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Adenoms, wobei dies eine allgemeine Regel und keine absolute Schwelle ist. Man sollte den „Hook“-Effekt kennen: Bei sehr großen Tumoren kann Prolaktin fälschlich niedrig gemessen werden, wenn die Probe nicht verdünnt wurde.

Die Behandlung einer Hyperprolaktinämie ist nicht schon deshalb nötig, weil eine Zahl über dem Bereich liegt. Indikationen sind Symptome (Zyklusstörungen, Unfruchtbarkeit, belastender Milchfluss, Zeichen eines Hypogonadismus, Knochenmasseverlust) sowie die Schwangerschaftsplanung. Bei der medikamenteninduzierten Hyperprolaktinämie ist der erste Schritt die Überprüfung des Medikaments, bei Schilddrüsenunterfunktion die Behandlung der Schilddrüse. Dopaminagonisten, z. B. Cabergolin, werden nach ärztlicher Indikation eingesetzt; die Leitlinie der Endocrine Society beschreibt ein Vorgehen einschließlich der Behandlung der medikamenteninduzierten Hyperprolaktinämie und des Prolaktinoms. Eine Makroprolaktinämie mit normalem aktivem Prolaktin braucht meist keine Behandlung.

Was dieser Text nicht abdeckt: Er beschreibt weder die Behandlung von Hypophysenadenomen noch Einzelheiten der Bildgebung, nennt keine Dosierungen prolaktinsenkender Medikamente und ersetzt keine Beratung. Prolaktinbereiche, Einheiten und Schwellen unterscheiden sich zwischen Laboren; die genannten Zahlen (z. B. die Häufigkeit der Makroprolaktinämie) stammen aus bestimmten Studien in bestimmten Populationen und mit bestimmten Tests und müssen sich nicht auf jedes Labor übertragen lassen. Die Übersichten zur medikamenteninduzierten Hyperprolaktinämie sind narrative Übersichten.

Erhöhtes Prolaktin ist ein Ergebnis, das meist ein geordnetes Vorgehen auslösen sollte und keine Panik. Wir empfehlen drei Dinge: die Untersuchung unter korrekten Bedingungen wiederholen, um Makroprolaktin und TSH bitten und alle Medikamente aufschreiben. Erst danach lohnt es sich, über MRT und Behandlung zu entscheiden. Besonders warnen wir davor, Psychopharmaka eigenmächtig abzusetzen, und vor dem Kauf von „prolaktinsenkenden“ Nahrungsergänzungsmitteln – sie haben keine verlässlichen Wirksamkeitsbelege, und ein falscher Eingriff kann schaden.