Familiäre Hypercholesterinämie: Symptome, Diagnose und Behandlung

Ältere Schätzungen gingen von 1 zu 500 aus, und ein direktes Screening in einer nordeuropäischen Allgemeinbevölkerung fand etwa 1 zu 200 (nach dem EAS-Konsens von 2013). Neuere Zusammenstellungen liegen dazwischen: etwa 1 zu 300, was auch der EAS-Konsens von 2026 zu Kindern wiederholt, nach dem die heterozygote FH weltweit etwa 1 von 300 Menschen betrifft und die deutlich schwerere homozygote Form etwa 1 von 300.000. In der Praxis bedeutet das, dass es in einem Land mit 38 Millionen Einwohnern mehr als hunderttausend Erkrankte gibt, von denen die meisten es nicht wissen.

Die Metaanalyse zeigt auch, wie stark sich die FH in Risikogruppen konzentriert: Bei Personen mit vorzeitigem Herzinfarkt oder koronarer Herzkrankheit und mit einem LDL-C über 190 mg/dl kommt sie 20–23-mal häufiger vor als in der Allgemeinbevölkerung. Genau diese Situationen sollten das Nachdenken über FH auslösen.

Die Leber entfernt LDL dank der LDL-Rezeptoren aus dem Blut, die Partikel mit Apolipoprotein B einfangen. Bei der FH arbeitet dieses System nicht effizient. Meist liegt eine Mutation des LDLR-Gens zugrunde, das für den Rezeptor selbst codiert; seltener eine Mutation des APOB-Gens, die die Bindungsstelle des LDL am Rezeptor verändert, oder eine Variante des PCSK9-Gens, die den Abbau der Rezeptoren erhöht. In jedem Fall ist der Effekt ähnlich: LDL zirkuliert deutlich länger im Blut, und die LDL-C-Konzentration ist von Geburt an hoch.

Die FH wird autosomal-dominant vererbt: Ein mutiertes Allel genügt, sodass jedes Kind eines Menschen mit FH mit 50 % Wahrscheinlichkeit die Krankheit erbt. Die heterozygote Form (eine defekte Kopie) ist häufig und ergibt meist ein LDL-C im Bereich von mehreren hundert mg/dl. Die homozygote Form (zwei defekte Kopien) ist sehr selten, aber deutlich schwerer: sehr hohes LDL, Xanthome schon in der Kindheit und Atherosklerose im jungen Alter, die eine Behandlung in spezialisierten Zentren erfordert, mitunter mit Lipoprotein-Apherese.

Da es um langjährige Exposition geht, ist der Begriff des kumulierten LDL zentral: Ein Mensch mit FH hat seit der Kindheit ein erhöhtes LDL, hat mit 40 Jahren also eine 'Dosis' LDL angesammelt, die ein anderer erst nach mehreren Jahrzehnten erreichen würde. Deshalb tritt die koronare Herzkrankheit früh auf und kann beim ersten Lipidprofil schon fortgeschritten sein.

Meist macht die FH keine Beschwerden, und das hohe Cholesterin wird zufällig entdeckt. Treten körperliche Zeichen auf, sind sie sehr charakteristisch, wenn auch keineswegs obligat. Am spezifischsten sind Sehnenxanthome, also Verdickungen in den Sehnen, besonders der Achillessehne und der Strecksehnen der Finger, die Cholesterinablagerungen darstellen. Es können auch Xanthelasmen (gelbliche Flecken um die Augen) und ein Arcus corneae auftreten, ein weißer oder grauer Ring um die Hornhaut, der in jungem Alter (vor 45) beunruhigend ist.

Das Fehlen von Xanthomen oder Arcus schließt die FH nicht aus: Bei vielen Patienten, besonders bei früh Behandelten, sind sie nicht vorhanden. Die Diagnose beruht daher auf der Gesamtbeurteilung von Lipidprofil, Familienanamnese, körperlicher Untersuchung und, wenn möglich, einem Gentest.

Das am häufigsten verwendete klinische Werkzeug ist der Dutch-Lipid-Clinic-Network-Score (DLCN), der Punkte für Familienanamnese, eigene Vorgeschichte, körperliche Untersuchung, LDL-C-Wert und Gentestergebnis addiert. Nach der im EAS-Konsens (2013) wiedergegebenen Version wird eine 'sichere' Diagnose bei über 8 Punkten gestellt, eine 'wahrscheinliche' bei 6–8, eine 'mögliche' bei 3–5, und die FH ist bei 0–2 Punkten 'unwahrscheinlich'.

Der EAS-Konsens von 2013 empfiehlt, auf FH zu testen, wenn bei Erwachsenen ein LDL-C von mindestens 8 mmol/l (310 mg/dl) oder bei Kindern von mindestens 6 mmol/l (230 mg/dl), vorzeitige koronare Herzkrankheit, Sehnenxanthome, plötzlicher vorzeitiger Herztod oder FH bei einem Familienmitglied auftreten. Die früheren europäischen Empfehlungen für Kinder (EAS 2015) legen die phänotypische Diagnose bei einem LDL-C von mindestens 190 mg/dl fest, oder von mindestens 160 mg/dl bei zusätzlichen familiären Merkmalen, und bei bekannter Mutation eines Elternteils sinkt die Schwelle für das Kind auf 130 mg/dl.

Ein wichtiger praktischer Vorbehalt: Vor der Diagnose einer FH müssen sekundäre Ursachen eines hohen LDL ausgeschlossen werden, etwa Schilddrüsenunterfunktion, nephrotisches Syndrom, Cholestase, manche Medikamente sowie eine Kost mit sehr viel gesättigtem Fett oder eine ketogene Diät. Eine in der Literatur beschriebene Fallserie zeigte, dass eine schwere ernährungsbedingte Hypercholesterinämie eine FH nachahmen kann (dazu schreiben wir im Artikel über ketogene Diät).

Was folgt daraus in der Praxis? Erstens hebt ein negativer Gentest die Behandlung nicht auf: Bei den meisten Menschen mit einem LDL-C über 190 mg/dl findet sich keine Mutation in LDLR, APOB oder PCSK9, und das Risiko ist dennoch etwa sechsmal höher als in der Referenzgruppe. Zweitens bedeutet ein positives Ergebnis ein noch größeres Risiko und eröffnet vor allem den Weg zur genauen Untersuchung der Verwandten, denn eine bekannte Mutation erlaubt eindeutig festzustellen, wer sie geerbt hat. Drittens ersetzt der Gentest nicht die klinische Beurteilung, und seine Verfügbarkeit in Polen hängt vom Zentrum und den Indikationen ab, fragen Sie daher in einer Lipidambulanz nach.

Da die FH dominant vererbt wird, hat jedes Kind, jeder Elternteil und jedes Geschwister eines Menschen mit FH eine 50-prozentige Chance, sie geerbt zu haben. Nach dem EAS-Konsens ist der kosteneffektivste Weg, neue Fälle zu finden, das Kaskaden-Screening von Familien, also die systematische Untersuchung der Verwandten ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) und dann zweiten Grades (Großeltern, Enkel, Onkel, Tanten, Neffen, Nichten, Halbgeschwister). Am besten geschieht das in einem spezialisierten Zentrum, indem man Lipidprofil und Gentest kombiniert; war die ursächliche Mutation nicht bekannt, genügt ein Lipidprofil.

Das ist besonders wichtig für Kinder und Jugendliche: Nach dem EAS-Konsens von 2015 wird eine Testung ab etwa dem 5. Lebensjahr empfohlen, früher, wenn die homozygote Form vermutet wird. Frühe Erkennung und Behandlung geben die Chance auf eine normale Lebenserwartung.

Grundlage der Behandlung ist ein Statin in der höchsten verträglichen Dosis, meist mit Ezetimib ergänzt, wenn das Statin allein zum Erreichen des Ziels nicht genügt. Die Behandlungsziele hängen vom Risiko ab. Nach der ESC/EAS-Leitlinie 2019 werden Menschen mit FH ohne atherosklerotische Erkrankung und ohne andere große Risikofaktoren der Hochrisikogruppe zugeordnet, mit dem Ziel, das LDL-C um mindestens 50 % und auf unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l) zu senken, und Menschen mit atherosklerotischer Erkrankung oder einem anderen großen Risikofaktor der Gruppe mit sehr hohem Risiko, mit dem Ziel einer Senkung um mindestens 50 % und auf unter 55 mg/dl (1,4 mmol/l). Der ältere EAS-Konsens von 2013 schlug weniger strenge Ziele vor (unter 100 mg/dl bei Erwachsenen und unter 70 mg/dl bei koronarer Herzkrankheit oder Diabetes), beachten Sie daher beim Lesen älterer Quellen das Erscheinungsjahr.

PCSK9-Hemmer (monoklonale Antikörper sowie Inclisiran) sind Personen vorbehalten, die trotz maximalem Statin und Ezetimib das Ziel nicht erreichen, und solchen, die Statine nicht vertragen. Eine Lipoprotein-Apherese kann Personen mit der homozygoten Form und mit therapieresistenter heterozygoter FH mit koronarer Herzkrankheit angeboten werden. Die Indikationen zur medikamentösen Behandlung und ihre Intensität legt der Arzt fest, am besten in einer Lipidambulanz, denn die FH erfordert lebenslange Behandlung, und die Entscheidungen sollten Lp(a) (über das wir in einem eigenen Artikel schreiben), Blutdruck, Diabetes und Rauchen berücksichtigen.

Für Kinder mit FH sind frühe Diagnose und Behandlungsbeginn vor der Pubertät entscheidend. Der EAS-Konsens von 2015 gibt an, dass gesunde Lebensweise und Statinbehandlung ab dem 8.–10. Lebensjahr empfohlen werden, mit einem Ziel-LDL-C unter 130 mg/dl bei Kindern über 10 Jahre und bei jüngeren idealerweise einer Senkung um etwa 50 % gegenüber dem Ausgangswert. Die ESC/EAS-Leitlinie 2019 spricht davon, ein Statin im Alter von 6–10 Jahren in Betracht zu ziehen, mit niedrigen Dosen beginnend, mit einem Ziel unter 135 mg/dl über 10 Jahre. Der neueste EAS-Konsens von 2026 betont die Bedeutung eines Behandlungsbeginns vor der Pubertät bei Kindern mit heterozygoter FH, bei Bedarf ab dem 6. Lebensjahr, und schlägt geänderte Diagnosekriterien vor, da die aktuellen Kinder mit einer FH-verursachenden genetischen Variante oft nicht erfassen.

Eltern fragen oft nach der Sicherheit von Statinen bei Kindern. Nach dem EAS-Konsens wird der Nutzen einer frühen FH-Behandlung als überwiegend gegenüber dem langfristigen Risiko von Nebenwirkungen bewertet, doch jede Entscheidung sollte in einer Fachambulanz fallen, mit Überwachung von Wachstum, Pubertät sowie Leber- und Muskelparametern. Kinder sollten außerdem von gesunder Ernährung, körperlicher Aktivität und Rauchverzicht profitieren.

Für Frauen mit FH, die eine Schwangerschaft planen, ist es entscheidend, die Behandlung vorher mit dem Arzt zu besprechen. Die ESC/EAS-Leitlinie 2019 stellt fest, dass lipidsenkende Medikamente bei geplanter Schwangerschaft, in der Schwangerschaft und in der Stillzeit nicht gegeben werden sollten und bei schwerer FH Gallensäurebinder oder LDL-Apherese in Betracht gezogen werden können. Eine Übersicht von 2024 weist darauf hin, dass die einzigen in der Schwangerschaft offiziell zugelassenen Mittel Gallensäurebinder sind und Ezetimib sowie Fenofibrat erwogen werden können, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Dieselbe Übersicht merkt an, dass Statine weiterhin vor allem wegen Tierstudien und Fallberichten als kontraindiziert gelten, neuere systematische Übersichten und Daten zur FH bei Schwangeren aber nahelegen, dass ihre Anwendung möglicherweise nicht schädlich und in ausgewählten Fällen (sehr hohes Risiko, zum Beispiel nach einem Herzinfarkt oder bei schwerer FH) sogar vorteilhaft sein kann. Die Autoren betonen, dass Entscheidungen individualisiert und mit dem Arzt getroffen werden sollten und dass es sich lohnt, vor der Schwangerschaft eine Umstellung der Behandlung zu planen. Setzen Sie ein Statin nicht eigenmächtig ab oder wieder an.

Der zweite häufige Fehler ist die Annahme, ein 'normales Cholesterin beim Kind' bedeute keine FH: Bei Kindern kann der Wert niedriger sein als bei Erwachsenen, und zur Diagnose verwendet man altersspezifische Schwellen (zum Beispiel ein LDL-C von mindestens 160 mg/dl mit familiärer Vorgeschichte). Der dritte ist die Annahme, FH habe nur, wer Xanthome hat. Die meisten Patienten haben sie nicht.

Die familiäre Hypercholesterinämie gehört zu den Krankheiten, bei denen sich durch frühe Diagnose und Behandlung der natürliche Verlauf weitgehend umkehren lässt. Für viele Familien wird ein einziges Lipidprofil bei einem Kind oder Geschwister zum Wendepunkt. Wenn Ihr LDL 190 mg/dl übersteigt, wenn in der Familie jemand vor dem 55.–60. Lebensjahr einen Herzinfarkt hatte oder wenn jemand Nahestehendes eine diagnostizierte FH hat, gehen Sie zum Arzt oder in eine Lipidambulanz und schlagen Sie Ihren Verwandten eine Untersuchung vor. Das ist ein seltener Fall, in dem sich die Information über das Risiko in Jahrzehnte an Gesundheit übersetzt.