Cuivre et céruloplasmine : quand rechercher une carence ou un excès de cuivre

Les examens de base sont le dosage du cuivre sérique total et de la céruloplasmine — une protéine fabriquée par le foie qui lie la majeure partie du cuivre circulant dans le sang et possède une activité oxydase dépendante du cuivre. Ils sont complétés par le cuivre des urines de 24 heures (recueil d'urine pendant 24 heures, dans un récipient exempt de cuivre) et, dans les centres spécialisés, par le cuivre échangeable et la teneur en cuivre du tissu hépatique. Les recommandations sur la maladie de Wilson (EASL-ERN 2025) citent comme composantes du diagnostic : le tableau clinique, la céruloplasmine plasmatique, l'excrétion urinaire de cuivre sur 24 heures, la teneur en cuivre du foie et l'analyse moléculaire du gène ATP7B, et recommandent pour le diagnostic le score de Leipzig et, en complément, la détermination du cuivre échangeable relatif.

Pour le lecteur, la conclusion est pratique : une valeur isolée de cuivre ou de céruloplasmine 'hors intervalle' est le début d'une conversation avec le médecin, pas un diagnostic. Les intervalles de référence dépendent du laboratoire, de la méthode, du sexe et de l'âge (chez les femmes enceintes et celles qui prennent des œstrogènes, le cuivre et la céruloplasmine sont physiologiquement plus élevés). Nous ne donnons pas ici de seuils précis pour la maladie de Wilson car ils exigent de se reporter au texte intégral des recommandations et à l'évaluation d'un spécialiste — vous les trouverez dans les recommandations publiées de l'EASL.

La carence en cuivre est considérée comme rare mais probablement sous-diagnostiquée. Les causes les mieux documentées sont les interventions sur le tube digestif et l'excès de zinc. Dans une revue rétrospective de la Mayo Clinic portant sur 40 patients avec carence en cuivre et anomalies hématologiques, 25 % avaient subi une chirurgie bariatrique et 35 % supplémentaires une autre chirurgie digestive, le plus souvent une résection gastrique ; chez 12 personnes, aucune cause n'a été identifiée. D'autres causes sont les syndromes de malabsorption (par exemple maladie cœliaque, maladies inflammatoires de l'intestin), la nutrition parentérale prolongée sans supplémentation en cuivre, ainsi qu'un apport excessif en zinc, qui induit dans les entérocytes la métallothionéine liant le cuivre et bloque son absorption.

Qu'en retenir ? Les personnes opérées de chirurgie bariatrique (surtout les interventions comportant un court-circuit de l'intestin) sont réellement exposées à une carence en cuivre même plusieurs années après — pas seulement dans les premiers mois. C'est pourquoi le plan postopératoire comprend généralement des contrôles périodiques des oligo-éléments, et en cas de nouveaux symptômes (fatigue, anémie, troubles de la marche), le dosage du cuivre et de la céruloplasmine doit faire partie du bilan — avec la vitamine B12, dont nous parlons dans des articles séparés. La fiabilité des estimations de fréquence est limitée par les différences de définitions et de populations ; les pourcentages donnés sont donc à prendre comme un ordre de grandeur.

Deux conclusions ont une portée pratique. Premièrement, les modifications sanguines (anémie, neutropénie, thrombopénie) sont souvent le premier signal et sont réversibles après remplacement du cuivre, alors que l'atteinte neurologique est souvent définitive ou seulement partiellement réversible — d'où l'importance du diagnostic précoce. Deuxièmement, le tableau médullaire et sanguin peut ressembler à un syndrome myélodysplasique : dans la revue de la Mayo Clinic (Halfdanarson 2008), une vacuolisation des précurseurs myéloïdes et des sidéroblastes en couronne ont été décrites, et les auteurs ont qualifié la carence en cuivre de cause rare mais très curable d'anomalies hématologiques. Dans une grande partie des cas rapportés s'ajoutent une myélopathie et une neuropathie dont les symptômes ressemblent à ceux d'une carence en vitamine B12 (troubles de la sensibilité profonde et de la marche).

La maladie de Wilson est une maladie héréditaire autosomique récessive du métabolisme du cuivre, due à des mutations du gène ATP7B — elle conduit à l'accumulation de cuivre dans le foie, le cerveau et d'autres organes. Comme le résume la revue de Nature Reviews Disease Primers (Członkowska et al., 2018), l'évolution est très variable, mais une maladie hépatique progressive est fréquente, et des troubles neurologiques et psychiatriques peuvent survenir. La maladie est potentiellement curable : le traitement comprend des chélateurs (pénicillamine, trientine) et des sels de zinc, et le diagnostic précoce est essentiel. Le diagnostic repose sur des algorithmes combinant symptômes, paramètres du métabolisme du cuivre et analyse de l'ADN.

Une céruloplasmine basse est un indicateur de dépistage classique, mais sa précision est limitée. Dans un travail pédiatrique de l'Asan Medical Center (Kim et al., 2015), parmi 2834 enfants atteints d'hépatite chez lesquels la céruloplasmine a été dosée, la maladie de Wilson a été diagnostiquée chez 181 (6,4 %). Au seuil de <20 mg/dl, la sensibilité était de 93,4 %, la spécificité de 84,2 %, et les résultats faussement positifs représentaient 14,7 % (418 enfants) ; les faux négatifs 0,4 % (12 enfants). Un seuil plus bas, ≤16,6 mg/dl, améliorait la précision (spécificité 94,9 %, sensibilité 91,2 %). Il s'agit d'une étude rétrospective monocentrique chez l'enfant, non transposable directement à l'adulte, mais elle montre qu'un résultat bas de céruloplasmine ne signifie souvent pas maladie de Wilson et que le dépistage 'ordinaire' nécessite un bilan complémentaire.

À qui s'adresse le bilan diagnostique ? Généralement aux personnes ayant une maladie du foie aiguë ou chronique inexpliquée, des troubles du mouvement, un tremblement, une dysarthrie ou des changements de comportement et des symptômes psychiatriques récemment apparus chez un jeune, ainsi qu'aux membres de la famille d'un malade. Le dépistage de personnes en bonne santé sans symptômes ni antécédents familiaux n'est pas justifié. La prise de produits de 'détox du cuivre' ou des restrictions alimentaires de sa propre initiative sur la base d'un seul résultat limite n'est pas recommandée — le résultat nécessite l'évaluation d'un hépatologue ou d'un neurologue.

Nous abordons les principes généraux de préparation aux prises de sang dans notre fiche sur la lecture des résultats d'examens. Pour le cuivre, revêtent une importance particulière : la grossesse et la prise d'œstrogènes (augmentent le cuivre et la céruloplasmine), une infection aiguë ou une inflammation (augmente la céruloplasmine en tant que protéine de la phase aiguë) et une albumine basse ou une dénutrition (la diminuent). L'interprétation d'un résultat isolé chez une personne atteinte d'une maladie chronique demande donc de la prudence et, si possible, un contrôle après la résolution de la phase aiguë.

La carence en cuivre se traite par le remplacement du cuivre (par voie orale ou intraveineuse selon la gravité et l'absorption) et la suppression de la cause — arrêt de l'excès de zinc, correction de l'alimentation ou de la nutrition, traitement de la malabsorption. Dans la revue écossaise, après une telle prise en charge, les cytopénies ont régressé chez 93 % des patients, alors qu'une amélioration neurologique n'a été obtenue que chez une partie ; c'est un argument pour agir rapidement dès l'apparition de symptômes, non pour une prise 'préventive' de cuivre par tous. La dose et la voie d'administration sont fixées par le médecin sur la base du résultat et des symptômes.

La maladie de Wilson se traite de façon chronique et sous surveillance spécialisée : par des chélateurs du cuivre (pénicillamine, trientine) et/ou des sels de zinc, avec suivi des symptômes, du bilan hépatique et du métabolisme du cuivre (excrétion urinaire, cuivre échangeable) pour détecter un traitement trop faible ou trop fort. Il vaut la peine de noter un paradoxe : les sels de zinc font partie des médicaments utilisés dans la maladie de Wilson (ils sont cités dans le résumé des recommandations EASL-ERN), et ce même zinc en excès chez une personne sans cette maladie peut conduire à une carence en cuivre — c'est pourquoi la dose de zinc doit toujours être adaptée à l'indication et surveillée.

Si vous prenez des compléments de zinc à des doses supérieures à quelques dizaines de milligrammes par jour pendant de nombreux mois, parlez à votre médecin d'un dosage de contrôle du cuivre, même si vous vous sentez bien. Selon la revue BOND, des doses supérieures à 50 mg/jour diminuaient l'activité d'une enzyme dépendante du cuivre, ce sur quoi repose la limite supérieure américaine d'apport en zinc de 40 mg/jour chez l'adulte.

En résumé : l'analyse du cuivre et de la céruloplasmine a surtout du sens lorsqu'il existe une raison concrète — anémie ou neutropénie avec symptômes neurologiques chez une personne d'un groupe à risque de carence, ou maladie hépatique ou neurologique inexpliquée chez un jeune en cas de suspicion de maladie de Wilson. Le résultat doit toujours être évalué avec la numération sanguine, le zinc, le bilan hépatique et les symptômes, et les résultats douteux ou atypiques adressés à un spécialiste. Une carence en cuivre détectée assez tôt est en grande partie réversible ; un diagnostic tardif peut laisser une trace neurologique définitive.