TRT und Venenthrombose-Risiko: Was wir nach der TRAVERSE-Studie wissen

Die venöse Thromboembolie (VTE), bestehend aus tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE), ist die dritthäufigste akute Herz-Kreislauf-Erkrankung. Ein Gerinnsel bildet sich meist in den Beinvenen, und wenn es sich löst und die Lunge erreicht, kann es lebensbedrohlich sein. Die Frage, ob eine Testosterontherapie dieses Risiko erhöht, kehrt seit Jahren regelmäßig wieder — von frühen Warnungen der Zulassungsbehörden über Berichte einzelner Zentren bis zur bislang größten randomisierten Studie.

Eine ehrliche Antwort verlangt, drei Evidenzebenen zu unterscheiden: randomisierte Studien (am stärksten, aber oft zu klein, um seltene Ereignisse zu erfassen), Beobachtungsstudien (groß, aber anfällig für Störfaktoren) und biologische Mechanismen (plausibel, aber klinisch nicht bewiesen). In diesem Artikel gehen wir sie der Reihe nach durch und nennen Zahlen ausschließlich aus den Originalpublikationen.

Der am besten belegte Mechanismus ist die Wirkung von Testosteron auf die Blutbildung. Androgene regen die Produktion roter Blutkörperchen an: Sie erhöhen die Erythropoetin-Bildung und senken Hepcidin, wodurch mehr Eisen für das Knochenmark verfügbar wird. Folge kann ein Anstieg des Hämatokrits sein — des Anteils am Blutvolumen, den die roten Blutkörperchen einnehmen. Je höher der Hämatokrit, desto größer die Blutviskosität und theoretisch die Neigung zur Gerinnselbildung. Deshalb ist die Hämatokritkontrolle fester Bestandteil der TRT-Überwachung; Einzelheiten beschreiben wir im Eintrag zum Hämatokrit unter TRT.

Der zweite mögliche Mechanismus betrifft Gerinnungsfaktoren, Thrombozyten und Entzündung. Testosteron kann die Konzentrationen einiger Gerinnungs- und Fibrinolyseproteine beeinflussen, und manche Studien deuten auf Veränderungen der Leukozyten- und Thrombozytenzahl während der Behandlung hin. Der dritte ist die Umwandlung in Östradiol, das bei Frauen unter Hormontherapie mit einem höheren VTE-Risiko verbunden ist — für Männer unter TRT ist das aber eine Hypothese, kein bewiesenes Phänomen. Schließlich lässt sich nicht ausschließen, dass ein Teil der thrombotischen Ereignisse aus sich überlagernden Risikofaktoren stammt: Operationen, Immobilisation, Krebs oder unbehandelte Thrombophilie.

Wie ist das Ergebnis zu lesen? Erstens ist TRAVERSE die größte und am besten angelegte kardiovaskuläre Sicherheitsstudie zu Testosteron: Sie beantwortet die Frage nach Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod, und in dieser Hinsicht zeigte sie keine nachteilige Wirkung. Zweitens waren Lungenembolie, Vorhofflimmern und akutes Nierenversagen sekundäre Ereignisse, und ihre höhere Häufigkeit in der Testosterongruppe wurde von den Autoren als Sicherheitssignal vermerkt, nicht als geklärter ursächlicher Effekt — die Studie war nicht darauf ausgelegt und statistisch nicht dafür ausgestattet, diese Endpunkte zu entscheiden.

Drittens besteht die Studienpopulation aus älteren Männern mit Herzerkrankungen oder hohem Risiko dafür; die Ergebnisse sollten nicht unmittelbar auf jüngere Männer ohne solche Vorbelastungen übertragen werden, wenn auch kein Grund zur Annahme besteht, dass es bei ihnen schlechter steht. Viertens wurde ein einziges Präparat (transdermales Gel) verwendet; für lang wirksame Injektionen können die Ergebnisse abweichen, da das Konzentrationsprofil ein anderes ist. Die kardiovaskuläre Kontrolle beschreiben wir ausführlicher in unserem Eintrag zum Herzinfarktrisiko unter TRT.

Bevor TRAVERSE veröffentlicht wurde, suchte man Antworten in gepoolten Analysen kleinerer Studien. Eine davon schloss ausschließlich randomisierte Studien ein.

Diese Daten müssen zusammen mit TRAVERSE gelesen werden. Die Venenthrombose ist ein relativ seltenes Ereignis, sodass Studien mit hundert bis einigen hundert Personen und wenigen Monaten Dauer nur sehr geringe statistische Power haben, einen Unterschied zu erkennen. Ein Ergebnis 'kein signifikanter Zusammenhang' bedeutet in einer solchen Analyse daher 'nicht erkannt', nicht 'ausgeschlossen'. Darum ist das Signal aus TRAVERSE — der einzigen Studie, die sowohl groß als auch lang war — ernst zu nehmen, bei gleichzeitiger Vorsicht hinsichtlich seiner Größe.

Da der plausibelste Mechanismus über die roten Blutkörperchen läuft, stellt sich die Frage, ob das Thromboserisiko davon abhängt, ob der Hämatokrit tatsächlich gestiegen ist. Eine große Beobachtungsanalyse aus einer US-amerikanischen klinischen Datenbank geht darauf ein.

Der praktische Sinn: Das Risiko scheint nicht gleichmäßig auf alle Behandelten verteilt zu sein, sondern sich bei jenen zu konzentrieren, deren Hämatokrit über eine Grenze steigt (in dieser Studie 52 %). Unklar ist, ob der Hämatokrit selbst die Ursache ist oder ein Marker anderer Merkmale (etwa Schlafapnoe, Rauchen, Dehydratation oder überschießende Dosis) — doch bei beiden Deutungen sind regelmäßige Kontrolle und Reaktion auf einen hohen Hämatokrit gerechtfertigt. Konkrete Entscheidungsgrenzen und das Vorgehen behandelt der Eintrag zum sicheren Hämatokritwert.

Nicht jeder Mann, der eine TRT beginnt, hat dasselbe Ausgangsrisiko für Thrombosen. Als größter Risikofaktor für ein weiteres Ereignis gilt eine frühere Venenthrombose oder Lungenembolie. Von Bedeutung sind auch angeborene Thrombophilien (z. B. die Faktor-V-Leiden-Mutation) und erworbene (z. B. Lupusantikoagulans), Krebserkrankung, kürzliche Operation, längere Immobilisation oder Reisen, Übergewicht, Rauchen, Dehydratation sowie die gleichzeitige Anwendung anderer Mittel, die die Zahl der roten Blutkörperchen erhöhen (z. B. Erythropoetin, Anabolika ohne ärztliche Aufsicht).

Fallberichte und klinische Serien aus einem auf Gerinnungsstörungen spezialisierten Zentrum legten nahe, dass bei Männern mit Thrombose nach Beginn der TRT häufiger eine unerkannte Thrombophilie gefunden wird, und die Autoren dieser Arbeiten empfahlen ein Screening vor der Behandlung. Es sind jedoch Daten geringer Verlässlichkeit (keine für alle Behandelten repräsentative Kontrollgruppe, Referenzzentrum), und eine routinemäßige Thrombophilie-Testung ist in den TRT-Leitlinien kein Standard. Der vernünftigere Ansatz ist eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese — ob jemand in der Familie in jungen Jahren eine Thrombose oder wiederholte Gerinnsel hatte — und erst dann die Entscheidung über Untersuchungen.

Ebenso falsch ist der umgekehrte Mythos: dass Testosteron 'Gerinnsel verursacht' und daher für jeden gefährlich ist. Die Metaanalyse randomisierter Studien fand keinen Zusammenhang, und in der Beobachtungsstudie an hypogonadalen Männern ohne Erythrozytose war das Risiko im Vergleich zu Unbehandelten nicht erhöht. Das Bild ist also: Das Risiko ist in der Gesamtbevölkerung wahrscheinlich gering, kann in ausgewählten Untergruppen bedeutsam sein und erfordert daher eine individuelle Einschätzung, weder Panik noch Geringschätzung.

Auch die Grenzen der verfügbaren Daten sind zu bedenken. TRAVERSE untersuchte ein Präparat bei älteren Männern mit kardiovaskulären Vorbelastungen; die Metaanalysen umfassen kurze, kleine Studien; Beobachtungsanalysen können den Einfluss von Störfaktoren nicht vollständig ausschalten. Keine dieser Quellen erlaubt es, eine einzige verlässliche Zahl dafür anzugeben, 'um wie viel das Thromboserisiko steigt'.

Ein solider Umgang mit dem Thema Thrombose unter TRT ist weder Alarmismus noch Sorglosigkeit. Die besten verfügbaren Daten deuten nicht auf einen deutlichen Risikoanstieg für die Behandelten insgesamt hin, aber das Signal aus TRAVERSE und das höhere Risiko bei Erythrozytose oder Thrombophilie rechtfertigen eine sorgfältige Anamnese vor der Behandlung, regelmäßige Hämatokritkontrollen und die Kenntnis der Warnsymptome. Für einen Mann nach früherer Thrombose sollte die Entscheidung über TRT gemeinsam mit einem Arzt fallen, der seine Vorgeschichte kennt.