VGM élevé (macrocytose) : causes au-delà de la carence en vitamine B12

Le VGM (volume globulaire moyen) est le volume moyen d'un globule rouge, exprimé en femtolitres (fL). L'automate d'hématologie le calcule à partir de la distribution des tailles de tous les érythrocytes comptés. L'intervalle normal est généralement d'environ 80–100 fL (les limites varient un peu d'un laboratoire à l'autre), et la macrocytose est posée lorsque le VGM dépasse 100 fL. En dessous de 80 fL, on parle de microcytose, que nous traitons dans les articles sur le VGM bas.

Comme le VGM est une moyenne, sa valeur dépend de la proportion de grandes et de petites cellules. Il est donc utile de le regarder avec l'IDR, l'indice de dispersion de la taille des globules rouges. Un VGM élevé avec une IDR élevée suggère un mélange de cellules de tailles différentes, typique des carences vitaminiques, et un VGM élevé avec une IDR normale est plus fréquent avec l'alcool, les maladies du foie ou l'hypothyroïdie. Ce ne sont que des indices, pas des règles. Le cas mixte est particulièrement important : une carence en fer (qui abaisse le VGM) peut coexister avec une carence en B12 (qui l'élève), et la moyenne sort alors normale bien que le frottis montre des cellules de tailles très différentes et que l'IDR soit élevée.

Autre distinction importante : macrocytose n'est pas synonyme d'anémie. On peut avoir un VGM élevé avec une hémoglobine normale (macrocytose isolée) ou avec une hémoglobine basse (anémie macrocytaire). Qu'il y ait ou non une anémie, une valeur supérieure à 100 fL est une raison d'établir la cause. À titre indicatif, plus le VGM est élevé, plus une cause mégaloblastique (B12, folates) ou une maladie de la moelle est probable, tandis que des valeurs à peine supérieures à 100 fL, par exemple 100–105, accompagnent plus souvent l'alcool, les maladies du foie et certains médicaments. Ce n'est qu'une tendance, et il faut toujours poursuivre les examens.

La macrocytose se divise en deux groupes selon le mécanisme. Le premier est la macrocytose mégaloblastique, qui repose sur une synthèse d'ADN altérée dans les cellules de la moelle. Quand la vitamine B12 ou les folates manquent (ou qu'un médicament inhibe leur métabolisme), les précurseurs des cellules sanguines grossissent mais ne peuvent pas se diviser correctement ; il se forme alors de grandes cellules immatures appelées mégaloblastes, et à partir d'elles de très gros globules rouges, visibles sur le frottis sous forme de macro-ovalocytes. Les autres lignées sont aussi touchées, c'est pourquoi les neutrophiles hypersegmentés sont typiques et les leucocytes et plaquettes parfois diminués. La carence en B12 est la cause la plus fréquente d'anémie mégaloblastique, suivie de la carence en folates.

Le second groupe est la macrocytose non mégaloblastique, dans laquelle la synthèse d'ADN est normale et les cellules sont plus grosses pour d'autres raisons. Une revue destinée aux médecins généralistes y range les maladies chroniques du foie, l'hypothyroïdie, le trouble de l'usage d'alcool et les troubles myélodysplasiques. Une situation physiologique appartient aussi à ce groupe : la libération de réticulocytes, c'est-à-dire de globules rouges jeunes et plus gros, en réponse à une anémie aiguë (après saignement ou hémolyse). Dans ce cas, le VGM monte non parce que la moelle est malade mais parce qu'elle libère des cellules jeunes, et après récupération la valeur revient à la normale.

La distinction mégaloblastique contre non mégaloblastique est très utile en pratique, car elle raccourcit le bilan. Un frottis sanguin avec des macro-ovalocytes et des neutrophiles hypersegmentés oriente fortement vers une carence en B12 ou en folates. Un frottis sans ces caractéristiques, associé à un comptage des réticulocytes, oriente plutôt vers un effet toxique de l'alcool ou de médicaments, ou vers une hémolyse ou un saignement. C'est exactement la logique des recommandations diagnostiques sur lesquelles nous revenons dans la section sur les examens.

Qu'en retenir ? D'abord, trois postes (alcool, B12 et médicaments) expliquent la plupart des cas, ce qui facilite la première étape du raisonnement. Ensuite, près d'un cinquième des patients avec carence en B12 avaient une macrocytose sans anémie, une hémoglobine normale ne clôt donc pas le sujet. Enfin, environ un quart des patients sont restés sans explication malgré les examens, ce qui montre que l'absence de cause claire n'est pas rare et appelle un suivi.

Il faut toutefois garder à l'esprit les limites : c'est une étude d'un seul centre en Inde, sur un groupe sélectionné de patients hospitalisés ou adressés pour des examens, dans une population dont la consommation d'alcool et l'alimentation diffèrent de celles de la Pologne. Les proportions peuvent différer, et dans un cabinet polonais, les carences liées aux médicaments (metformine, inhibiteurs de la pompe à protons) et aux régimes végétaux peuvent avoir une plus grande part. Nous considérons donc les conclusions comme une illustration d'ordres de grandeur et non comme des probabilités exactes.

La carence en vitamine B12 peut venir de l'alimentation (végétarisme et véganisme sans supplémentation), de troubles de l'absorption (gastrite atrophique et anémie de Biermer, maladies de l'iléon, chirurgie bariatrique), du vieillissement et des médicaments. Parmi ces derniers figure la metformine, dont l'usage prolongé abaisse le taux de B12 : un essai randomisé néerlandais a montré une baisse moyenne de 19 % par rapport au placebo, comme nous l'expliquons plus longuement dans l'article sur la metformine et la carence en vitamine B12. Les inhibiteurs de la pompe à protons et d'autres médicaments réduisant l'acidité gastrique agissent de façon semblable, en gênant la libération de la B12 des aliments.

La carence en folates résulte le plus souvent d'apports insuffisants (alimentation pauvre en légumes à feuilles et en légumineuses), de l'alcool, de besoins accrus (grossesse) et de certains médicaments antifolates. L'interprétation des dosages de B12 et de folates est décrite dans nos fiches de la base de connaissances ; il faut se rappeler que la B12 sérique a une sensibilité limitée et qu'à des valeurs limites l'acide méthylmalonique ou l'holotranscobalamine peuvent aider, tandis que le dosage de l'homocystéine peut contribuer à la différenciation.

Pourquoi la reconnaissance d'une carence est-elle si importante ? Parce que la carence en B12, contrairement à celle en folates, peut entraîner des atteintes du système nerveux (fourmillements, troubles de l'équilibre, baisse de la mémoire) qui, si elles durent, ne régressent pas toujours complètement. Un traitement par l'acide folique seul sans exclure une carence en B12 peut améliorer la numération tout en masquant des modifications neurologiques croissantes. C'est pourquoi, devant une suspicion de mégaloblastose, on vérifie les deux paramètres et pas un seul.

L'alcool est l'une des causes les plus fréquentes de macrocytose, et dans l'étude décrite plus haut il représentait la plus grande part des patients. Il élève le VGM à la fois par un effet toxique direct sur les précurseurs des cellules sanguines et par une carence en folates associée et une atteinte du foie. Une macrocytose sans caractères mégaloblastiques sur le frottis, souvent avec une hémoglobine normale, est la présentation habituelle. Après l'arrêt de la consommation, le VGM se normalise généralement en quelques mois, car la durée de vie d'un érythrocyte est d'environ 120 jours, ce qui constitue aussi une preuve pratique du rôle de l'alcool. Réserve importante : un VGM élevé n'est pas un marqueur spécifique de l'alcool et l'on ne doit pas en conclure que quelqu'un boit. Ce n'est qu'un indice parmi d'autres, avec l'anamnèse et les autres examens.

Les maladies chroniques du foie (cirrhose, stéatose hépatique, hépatites) élèvent le VGM par des modifications de la composition lipidique de la membrane des globules rouges, ce qui produit des cellules cibles et des cellules plus grosses. Elles s'accompagnent généralement de tests hépatiques anormaux et parfois de plaquettes basses et d'une rate augmentée de volume. C'est pourquoi, devant une macrocytose, l'évaluation des ALAT, ASAT, de la bilirubine et, si besoin, une échographie hépatique sont la règle.

L'hypothyroïdie augmente le VGM par un mécanisme non mégaloblastique ; il s'agit généralement d'une macrocytose légère, souvent avec une anémie associée, qui disparaît après correction des hormones. Comme l'hypothyroïdie est fréquente et que ses symptômes sont peu spécifiques (fatigue, frilosité, peau sèche), la TSH fait partie du bilan systématique de la macrocytose. Nous décrivons l'interprétation de la TSH dans notre fiche sur la TSH et les hormones thyroïdiennes, et les symptômes de l'hypothyroïdie facilement confondus avec d'autres états dans un article à part. Fait intéressant, l'hypothyroïdie est aussi parfois associée à une carence en B12 (par le terrain auto-immun des deux maladies), il est donc utile de vérifier les deux en même temps.

Les médicaments sont le troisième grand pilier de la macrocytose. Parmi ceux qui élèvent le plus souvent le VGM figurent les médicaments cytostatiques et immunosuppresseurs (méthotrexate, hydroxycarbamide, azathioprine, mercaptopurine), certains antirétroviraux (zidovudine), les antiépileptiques (phénytoïne, valproate), le triméthoprime (antagoniste des folates) et la metformine (par la carence en B12). L'hydroxycarbamide et le méthotrexate font partie des médicaments qui provoquent une macrocytose fréquemment et de façon prévisible, et son apparition est même utilisée comme indicateur indirect de la prise du médicament.

Pour le patient, cela signifie que, lorsqu'une macrocytose est constatée, la liste complète des médicaments et compléments doit être passée en revue avec le médecin. Un VGM élevé chez une personne traitée par ces préparations ne nécessite souvent pas d'examens supplémentaires et n'est pas une raison d'arrêter le médicament, mais la décision appartient au médecin traitant. Parfois il suffit de remplacer les folates ou la B12, parfois d'ajuster la dose. En l'absence d'explication, un médicament n'est arrêté ou remplacé que sur avis médical.

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont un groupe de néoplasies chroniques de la moelle dans lesquelles la production des cellules sanguines est inefficace. Une macrocytose peut être l'un des premiers signes, parfois avec cytopénie (hémoglobine, plaquettes, leucocytes bas). Ils touchent surtout les personnes âgées. Les signaux qui augmentent le soupçon de SMD sont une macrocytose persistant malgré l'exclusion des carences vitaminiques, de l'alcool, des médicaments, des maladies du foie et de la thyroïde, surtout avec anémie ou autres cytopénies, caractères dysplasiques sur le frottis ou baisse progressive de l'hémoglobine. Dans cette situation, l'évaluation par un hématologue est nécessaire, et souvent un examen de la moelle. Les revues diagnostiques citent les dysplasies médullaires et les troubles myéloprolifératifs parmi les causes plus fréquentes de macrocytose une fois écartées les explications plus simples.

La réticulocytose, c'est-à-dire un nombre accru de globules rouges jeunes après un saignement, une hémolyse ou pendant le traitement d'une anémie (par exemple après le début du traitement d'une carence en B12), élève le VGM de façon transitoire. C'est pourquoi le comptage des réticulocytes est un élément important du bilan, et, en cas d'hémolyse, on dose en plus la bilirubine, les LDH et l'haptoglobine.

Enfin, le VGM peut être faussement élevé pour des raisons de laboratoire : des amas de globules rouges (agglutinines froides) peuvent être comptés comme de grosses cellules isolées, une glycémie très élevée fait gonfler les cellules dans l'échantillon, et un long stockage de l'échantillon avant l'analyse peut augmenter leur volume. La répétition de l'examen sur un échantillon frais et l'examen du frottis aident. Une petite hausse du VGM survient aussi physiologiquement pendant la grossesse et chez les personnes âgées, et devant un résultat limite (100–102 fL) en l'absence d'anémie et de symptômes, il est tout à fait raisonnable d'observer simplement et de répéter l'examen après quelques semaines.

Cet ordre correspond directement à l'algorithme décrit dans la revue destinée aux médecins généralistes : l'anamnèse et l'examen clinique, un dosage de B12, le comptage des réticulocytes et le frottis sanguin périphérique permettent de cerner la cause. Quand le frottis montre une anémie mégaloblastique, une carence en B12 ou en folates est la plus probable, et lorsqu'il est non mégaloblastique, le comptage des réticulocytes aide à distinguer l'effet toxique des médicaments et de l'alcool d'une hémolyse ou d'un saignement. Ce n'est qu'ensuite que l'on envisage l'hypothyroïdie, la maladie du foie et les dysplasies primitives de la moelle.

En revanche, un VGM à peine supérieur à la normale (100–102 fL), sans anémie, sans symptômes et sans facteurs de risque évidents, exige rarement des mesures urgentes. Il vaut la peine de le répéter après quelques semaines, de vérifier la B12, les folates et la TSH et de convenir avec le médecin d'un plan de surveillance.

Trompeuse aussi est la croyance qu'un VGM élevé signifie toujours un abus d'alcool. Le VGM est un indice peu spécifique et peut être élevé pour de nombreuses raisons ; il ne sert donc ni à formuler des reproches ni à diagnostiquer une dépendance. En cas de doute, on recourt à d'autres examens, plus spécifiques, et à un échange avec le médecin.

Un VGM élevé se traite au mieux comme une question diagnostique bien posée plutôt que comme une réponse toute faite. Le plus souvent, trois facteurs sont derrière : l'alcool, la carence en B12 ou en folates et les médicaments, et un frottis sanguin, les réticulocytes et quelques examens simples permettent généralement de dire lequel. Ne prenez pas un complément de B12 simplement parce que le VGM est élevé, car vous pourriez passer à côté d'une maladie du foie, de la thyroïde ou de la moelle. En revanche, n'ignorez pas le résultat, même avec une hémoglobine normale. Dans notre série sur les résultats atypiques de la numération, nous traitons aussi les plaquettes élevées et basses, les éosinophiles élevés et les leucocytes bas.