Estatinas y riesgo de diabetes tipo 2: ¿los fármacos para el colesterol aumentan el riesgo?

Las estatinas son una de las clases de fármacos más recetadas del mundo — utilizadas tanto en prevención primaria como secundaria de enfermedad cardiovascular, reducen el colesterol LDL y, en docenas de grandes ensayos clínicos, disminuyen de forma constante el riesgo de infarto, ictus y muerte cardiovascular. Su perfil de seguridad es uno de los mejor documentados de toda la farmacología, como explicamos con más detalle en nuestra entrada sobre estatinas en la base de conocimiento.

A pesar de esta reputación, la literatura médica lleva más de una década registrando una señal bien confirmada y reproducible: las estatinas aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 de nuevo diagnóstico. No es una teoría marginal surgida de un único estudio mal diseñado — el efecto se ha confirmado de forma independiente en el ensayo aleatorizado y controlado con placebo JUPITER y en un metaanálisis conjunto de 13 ensayos clínicos con más de 91 000 participantes, que abordamos más adelante en este artículo.

La evidencia más sólida que vincula las estatinas con el riesgo de diabetes proviene de un análisis del ensayo JUPITER — un gran ensayo aleatorizado y controlado con placebo en prevención primaria, es decir, en personas sin enfermedad cardiovascular ni diabetes diagnosticadas al inicio.

En otras palabras, JUPITER no mostró un único riesgo promedio de diabetes para todos los usuarios de estatinas — mostró dos panoramas completamente distintos según el punto de partida. En las personas sin factores de riesgo de diabetes, la estatina aportó el mayor beneficio cardiovascular sin ningún coste adicional en forma de diabetes. El riesgo se concentraba exclusivamente en el grupo que ya estaba en riesgo elevado de desarrollar diabetes.

Un argumento adicional a favor de esta interpretación proviene del análisis del tiempo hasta el diagnóstico de diabetes en JUPITER. El tiempo medio desde el inicio del tratamiento hasta el diagnóstico de diabetes fue de 84,3 semanas en el grupo de estatina frente a 89,7 semanas en el grupo placebo — una diferencia de solo 5,4 semanas. La estatina no acortó drásticamente el tiempo hasta la aparición de la enfermedad en años, ni siquiera en meses, sino en poco más de un mes. Esto es coherente con la hipótesis de que, en personas con alteraciones ya existentes del metabolismo de los carbohidratos, la estatina adelanta ligeramente el momento en que una diabetes ya inminente o muy probable se diagnostica formalmente, en lugar de provocarla de novo en personas que de otro modo nunca la habrían desarrollado.

JUPITER es un único ensayo, por grande y bien diseñado que sea. Para comprobar que su resultado no es fruto del azar de un solo estudio, conviene recurrir a un metaanálisis conjunto que combine datos de muchos ensayos independientes sobre estatinas, realizados por distintos equipos, en distintas poblaciones y con distintas moléculas.

El mecanismo exacto por el que las estatinas aumentan el riesgo de diabetes aún no está completamente establecido, pero en la literatura existen dos hipótesis complementarias. La primera concierne a las células beta pancreáticas — las estatinas podrían alterar la señalización dependiente de calcio en estas células, lo que teóricamente limitaría la secreción de insulina en respuesta a una comida. La segunda concierne a los tejidos periféricos — músculo esquelético y tejido graso—, donde las estatinas podrían empeorar ligeramente la captación de glucosa dependiente de insulina, es decir, agravar la resistencia a la insulina.

Desde un punto de vista práctico, el mecanismo exacto importa clínicamente menos que el hecho de que el efecto depende del riesgo metabólico basal del paciente — algo confirmado tanto por la estratificación de JUPITER como por la observación de que el riesgo, en el metaanálisis de Sattar, aumentaba con la edad de los participantes en los ensayos.

También conviene comparar la naturaleza de ambos eventos, no solo su número. La diabetes tipo 2 causada o acelerada por una estatina es una afección que puede monitorizarse, tratarse y revertirse parcialmente mediante cambios en el estilo de vida o medicación — y, como se ha mostrado antes, en muchos casos se trata más de adelantar un diagnóstico unas semanas que de provocar una enfermedad que de otro modo nunca habría aparecido. El infarto o el ictus que una estatina previene es un evento súbito, con riesgo de muerte o discapacidad permanente. Los autores de ambos trabajos —Ridker et al. en JUPITER y Sattar et al. en el metaanálisis— concluyen explícitamente que el balance beneficio-riesgo sigue siendo claramente favorable para las estatinas, incluso en poblaciones con riesgo elevado de diabetes.

Los datos sobre el tiempo hasta el diagnóstico de diabetes en JUPITER (84,3 frente a 89,7 semanas) llevan a una conclusión menos obvia, pero prácticamente importante: dado que las estatinas, en la mayoría de los casos, no crean diabetes de la nada, sino que adelantan el momento del diagnóstico formal en personas ya en riesgo, la monitorización rutinaria de la glucemia tras iniciar una estatina puede funcionar, en la práctica, como una prueba de detección involuntaria de prediabetes.

Dicho de otro modo, un paciente a quien se le detecta glucosa elevada un año después de iniciar una estatina probablemente ya se dirigía hacia la diabetes — la estatina simplemente hizo que el médico y el paciente lo supieran algo antes de lo que habría ocurrido de otro modo. Esto invierte la forma de ver este efecto secundario: en lugar de tratarlo únicamente como un coste del tratamiento, también puede considerarse una señal de alerta sobre un riesgo metabólico preexistente y no reconocido, que de todos modos habría requerido atención.

Es poco frecuente que un efecto secundario de un fármaco esté al mismo tiempo tan bien confirmado y tan claramente puesto en perspectiva por los propios estudios que lo describen. JUPITER y el metaanálisis de Sattar et al. no dejan lugar a dudas de que las estatinas aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 — pero tampoco dejan lugar a dudas de que ese efecto se concentra en un grupo concreto de pacientes y queda superado varias veces por el beneficio cardiovascular, incluso dentro de ese mismo grupo.