NSAR, Blutdruck und Nieren: Wer vorsichtig sein sollte

In den Nieren wirken Prostaglandine als Regulator. Sie erweitern die kleinen Gefäße, die Blut zu den Nierenkörperchen bringen, fördern die Ausscheidung von Natrium und Wasser und modulieren das Renin-Angiotensin-System. Wenn NSAR ihre Bildung hemmen, verengen sich die Nierengefäße, und die Niere hält mehr Natrium und Wasser zurück. Das zirkulierende Blutvolumen und der Gefäßwiderstand steigen, was sich in höherem Blutdruck niederschlägt. Bei gesunden Menschen mit gut gefülltem Gefäßbett gleichen die Nieren diese Veränderung meist aus. Das Problem entsteht, wenn die Nierendurchblutung bereits prostaglandinabhängig ist, also bei Dehydratation, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, chronischer Nierenerkrankung und bei älteren Menschen.

Derselbe Mechanismus erklärt, warum NSAR viele Blutdruckmedikamente abschwächen. ACE-Hemmer, Sartane, Diuretika und Betablocker wirken teils über Einflüsse auf den Natrium-Wasser-Haushalt und das Renin-Angiotensin-System, in dem Prostaglandine als Vermittler fungieren. Werden sie blockiert, kann die Wirksamkeit der blutdrucksenkenden Behandlung sinken, sodass jemand, der den Blutdruck 'im Griff hat', nach einigen Tagen NSAR höhere Werte beobachten kann. Wir beschreiben das als mechanistische Erklärung: Sie wird durch die unten beschriebenen klinischen Beobachtungen gestützt, doch die Mechanismen selbst können komplexer sein.

Wie ist das zu lesen? Erstens sind 5 mmHg ein Mittelwert aus sehr unterschiedlichen Studien: Das Konfidenzintervall ist breit (1,2-8,7), sodass der Effekt bei manchen Menschen nahe null und bei anderen deutlich größer sein wird. Zweitens sind 5 mmHg für eine Person nicht viel, doch auf Bevölkerungsebene ist eine Verschiebung dieser Größe für das Risiko von Schlaganfall und Herzinfarkt von Bedeutung, wie die Autoren selbst in der Formulierung zur möglichen erhöhten Morbidität betonen. Drittens handelt es sich um eine Analyse von 1994, in der ältere Medikamente und andere Schemata dominierten; sie zeigt die Richtung des Effekts, ist aber nicht das letzte Wort.

Bemerkenswert ist auch die Beobachtung, dass die Wirkung der NSAR bei Menschen unter Betablockern am größten war. Das ist ein Schluss aus gepoolten Daten und darf nicht auf jeden Patienten verallgemeinert werden, bedeutet aber praktisch, dass jeder, der Bluthochdruck behandelt, NSAR als Medikament betrachten sollte, das die Wirksamkeit dieser Therapie beeinflussen kann.

Das ist eine wichtige Ergänzung, weil sie die Wirkung auf den Blutdruck in einer modernen, gut konzipierten Studie mit Rund-um-die-Uhr-Messung zeigt und nicht nur an einer einzelnen Praxismessung. Man muss aber den Kontext beachten: Es waren verschreibungspflichtige Dosen, höher als die üblichen rezeptfreien Dosen, und die Teilnehmer waren Menschen mittleren und höheren Alters mit Gelenkerkrankungen und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko. Das Ergebnis bedeutet nicht, dass eine Ibuprofen-Tablette aus der Apotheke den Blutdruck um 3,7 mmHg erhöht. Es bedeutet, dass bei regelmäßiger, monatelanger Anwendung von Ibuprofen in verschreibungspflichtiger Dosis der Blutdruck im Mittel steigt und Bluthochdruck häufiger auftritt als unter Celecoxib.

Die Unterschiede zwischen den Medikamenten sind also mitunter kleiner als die Unterschiede zwischen kurzer und langer Anwendung und zwischen niedriger und hoher Dosis. In dem Übersichtsartikel, den wir im Artikel über Ibuprofen und Alkohol beschreiben, weisen die Autoren darauf hin, dass das NSAR-Risiko kontinuierlich ist und von der Gesamtexposition abhängt, also von Dosis und Anwendungsdauer.

In erster Linie können NSAR ein akutes Nierenversagen verursachen, also eine plötzliche Verschlechterung der Nierenfunktion, meist in Situationen, in denen die Nierendurchblutung von Prostaglandinen abhängt: bei Dehydratation, Hitze, Erbrechen und Durchfall, Herzinsuffizienz oder nach starker Anstrengung. In den meisten Fällen ist der Schaden nach Absetzen des Medikaments reversibel, muss aber erkannt werden. Die zweite Frage ist die chronische Nierenerkrankung (CKD): ob die langfristige NSAR-Anwendung ihre Entstehung oder ihr Fortschreiten beschleunigt.

Wie ist das zu interpretieren? Die Metaanalyse umfasst ausschließlich Beobachtungs- und Interventionsstudien mit sehr hoher Heterogenität (I2 über 90 %), und Menschen, die chronisch NSAR einnehmen, unterscheiden sich von anderen: Sie haben häufiger Gelenkerkrankungen, Diabetes und Bluthochdruck, sodass ein Teil des Zusammenhangs von Grunderkrankungen und anderen Medikamenten herrühren kann. Ein vorsichtiger Schluss lautet, dass es ein konsistentes Signal für einen Zusammenhang der chronischen NSAR-Anwendung mit CKD gibt, am stärksten bei Menschen, die bereits eine Nierenerkrankung haben. Kausalität ist nicht bewiesen. Kreatinin und eGFR beschreiben wir in unserem Eintrag zu Kreatinin und eGFR.

Der Begriff 'Triple Whammy' (dreifacher Schlag) beschreibt die gleichzeitige Anwendung eines Diuretikums, eines Hemmers des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (ACE-Hemmer oder Sartan) und eines NSAR. Jedes dieser Elemente stört die Durchblutung der Nierenkörperchen auf andere Weise: Das Diuretikum verringert das zirkulierende Blutvolumen, der ACE-Hemmer oder das Sartan erweitert das abführende Gefäß des Glomerulus, und das NSAR verengt das zuführende Gefäß. Zusammen können sie zu einem Abfall der glomerulären Filtration führen, besonders wenn Dehydratation hinzukommt.

Zwei unabhängige Quellen weisen in dieselbe Richtung, aber mit wichtigen Einschränkungen. Das absolute Risiko war niedrig (eine Inzidenz akuten Nierenversagens von 7 pro 10.000 Personenjahre in der Kohorte), doppelte Kombinationen zeigten keinen Anstieg, die Metaanalyse stützt sich auf Fall-Kontroll-Studien mit niedriger Evidenzsicherheit und hoher Heterogenität, und ein Anstieg der Mortalität wurde nicht gezeigt. Die praktischste Schlussfolgerung betrifft die ersten Wochen: Das größte Risiko tritt zu Beginn der gleichzeitigen Anwendung auf, dann muss man also am meisten auf Dehydratation und Symptome achten.

Der erste Gedanke gilt Paracetamol, weil es Nieren und Magen nicht so beeinflusst wie NSAR. Es zeigt sich jedoch, dass auch es für den Blutdruck nicht völlig neutral ist, wie eine randomisierte Studie an einer gesonderten Population von Menschen mit Bluthochdruck belegt.

Diese Studie betrifft eine Dosis von 4 g pro Tag über zwei Wochen, also die Höchstdosis, nicht eine einzelne Tablette, und die Teilnehmer waren Menschen mit diagnostiziertem Bluthochdruck. Sie bedeutet nicht, dass Paracetamol 'schlechter' als NSAR wäre, sondern dass kein orales Schmerzmittel für den Blutdruck völlig gleichgültig ist, wenn es regelmäßig und in hoher Dosis angewendet wird. Über Dosierung, Leber und Alkohol bei Paracetamol schreiben wir im Artikel über die Paracetamol-Höchstdosis.

Die praktische Schlussfolgerung: Bei lokalem Schmerz bei Arthrose haben auf die Haut aufgetragene NSAR einen Wirksamkeitsnachweis, wenn auch einen moderaten und für eine Minderheit, und in den Studien wurde kein klarer Unterschied bei systemischen Nebenwirkungen gegenüber der Trägersubstanz beobachtet. Der Review hat jedoch Einschränkungen: Die Qualität der Evidenz zur systemischen Sicherheit ist sehr niedrig, viele Daten aus abgeschlossenen Studien blieben unveröffentlicht, und für andere Schmerzzustände (zum Beispiel akute Verstauchungen, Muskelschmerz) lässt sich der Review zu chronischen Schmerzen nicht anwenden. Menschen mit CKD oder in Risikogruppen sollten auch Gele mit Arzt oder Apotheker besprechen.

NSAR bleiben wirksame Medikamente, und für einen gesunden Menschen ist eine kurze, gelegentliche Anwendung meist gerechtfertigt. Die Daten zeigen jedoch, dass man bei Bluthochdruck, Nierenerkrankung, im höheren Alter und bei Kombination mit Diuretika sowie ACE-Hemmern oder Sartanen die Standardstrategie ändern sollte. Es geht nicht um panisches Meiden, sondern um drei Entscheidungen: ob der Schmerz wirklich ein systemisches Medikament braucht, ob ein lokales Mittel oder eine nichtmedikamentöse Methode genutzt werden kann und ob jemand, der die vollständige Medikamentenliste kennt, bestätigt hat, dass diese Kombination für uns sicher ist.