Hohes MCV (Makrozytose): Ursachen jenseits des Vitamin-B12-Mangels

Das MCV (mean corpuscular volume) ist das durchschnittliche Volumen eines einzelnen roten Blutkörperchens, angegeben in Femtolitern (fl). Das Hämatologie-Analysegerät berechnet es aus der Größenverteilung aller gezählten Erythrozyten. Der Normbereich liegt meist bei etwa 80–100 fl (die Grenzen unterscheiden sich leicht zwischen den Laboren), und eine Makrozytose liegt vor, wenn das MCV 100 fl übersteigt. Unter 80 fl spricht man von Mikrozytose, die wir in den Artikeln über niedriges MCV behandeln.

Da das MCV ein Durchschnitt ist, hängt sein Wert vom Verhältnis großer und kleiner Zellen ab. Deshalb lohnt der Blick gemeinsam mit dem RDW, dem Maß für die Streuung der Erythrozytengröße. Ein hohes MCV bei hohem RDW deutet auf eine Mischung von Zellen unterschiedlicher Größe hin, wie sie für Vitaminmängel typisch ist, und ein hohes MCV bei normalem RDW ist häufiger bei Alkohol, Lebererkrankungen oder Schilddrüsenunterfunktion. Das sind nur Hinweise, keine Regeln. Besonders wichtig ist der Mischfall: Ein Eisenmangel (der das MCV senkt) kann mit einem B12-Mangel (der es hebt) zusammen bestehen, und dann liegt der Durchschnitt im Normbereich, obwohl der Ausstrich Zellen sehr unterschiedlicher Größe zeigt und das RDW hoch ist.

Eine weitere wichtige Unterscheidung: Makrozytose ist nicht gleichbedeutend mit Anämie. Man kann ein hohes MCV bei normalem Hämoglobin (isolierte Makrozytose) oder bei niedrigem Hämoglobin (makrozytäre Anämie) haben. Ob eine Anämie besteht oder nicht, ein Wert über 100 fl ist ein Grund, die Ursache zu klären. Als grobe Orientierung gilt: Je höher das MCV, desto wahrscheinlicher eine megaloblastäre Ursache (B12, Folat) oder eine Knochenmarkerkrankung, während Werte nur wenig über 100 fl, etwa 100–105, häufiger mit Alkohol, Lebererkrankungen und einigen Medikamenten einhergehen. Das ist nur eine Tendenz, und weitere Untersuchungen sind stets nötig.

Die Makrozytose wird nach dem Mechanismus in zwei Gruppen eingeteilt. Die erste ist die megaloblastäre Makrozytose, der eine gestörte DNA-Synthese in den Knochenmarkzellen zugrunde liegt. Fehlt Vitamin B12 oder Folsäure (oder wirkt ein Medikament, das ihren Stoffwechsel hemmt), wachsen die Vorläufer der Blutzellen, können sich aber nicht richtig teilen; es entstehen große, unreife Zellen, die Megaloblasten, und aus ihnen riesige Erythrozyten, im Ausstrich als Makroovalozyten sichtbar. Betroffen sind auch andere Zelllinien, weshalb übersegmentierte Neutrophile typisch sind und Leukozyten und Thrombozyten mitunter vermindert. Der B12-Mangel ist die häufigste Ursache der megaloblastären Anämie, gefolgt vom Folsäuremangel.

Die zweite Gruppe ist die nicht-megaloblastäre Makrozytose, bei der die DNA-Synthese normal verläuft und die Zellen aus anderen Gründen größer sind. Eine Übersicht für Hausärzte nennt hier chronische Lebererkrankungen, Schilddrüsenunterfunktion, Alkoholkonsumstörung und myelodysplastische Störungen. Zu dieser Gruppe gehört auch eine physiologische Situation: die Freisetzung von Retikulozyten, also junger, größerer roter Blutkörperchen, als Antwort auf eine akute Anämie (nach Blutung oder Hämolyse). In diesem Fall steigt das MCV nicht, weil das Knochenmark krank wäre, sondern weil es junge Zellen ausschüttet, und nach der Erholung kehrt der Wert zur Norm zurück.

Die Unterscheidung megaloblastär gegen nicht-megaloblastär ist praktisch sehr nützlich, weil sie die Abklärung verkürzt. Ein Blutausstrich mit Makroovalozyten und übersegmentierten Neutrophilen weist stark auf B12- oder Folatmangel hin. Ein Ausstrich ohne solche Merkmale und die Bestimmung der Retikulozyten deuten dagegen auf eine toxische Wirkung von Alkohol oder Medikamenten oder auf Hämolyse oder Blutung hin. Das ist genau die in den diagnostischen Empfehlungen beschriebene Logik, auf die wir im Abschnitt über die Untersuchungen zurückkommen.

Was folgt daraus? Erstens erklären drei Positionen (Alkohol, B12 und Medikamente) die meisten Fälle, was den ersten Schritt der Überlegung erleichtert. Zweitens hatte fast ein Fünftel der Patienten mit B12-Mangel eine Makrozytose ohne Anämie, ein normales Hämoglobin beendet das Thema also nicht. Drittens blieb etwa ein Viertel der Patienten trotz Untersuchungen ungeklärt, was zeigt, dass das Fehlen einer eindeutigen Ursache nicht selten ist und Verlaufskontrollen erfordert.

Die Einschränkungen muss man jedoch bedenken: Es handelt sich um eine Studie aus einer einzelnen Einrichtung in Indien, an einer ausgewählten Gruppe von stationär aufgenommenen oder zu Untersuchungen überwiesenen Patienten, in einer Bevölkerung mit anderem Alkoholkonsum- und Ernährungsmuster als in Polen. Die Verhältnisse können abweichen, und in einer polnischen Praxis dürften durch Medikamente (Metformin, Protonenpumpenhemmer) und pflanzliche Ernährung bedingte Mängel einen größeren Anteil haben. Wir verstehen die Schlussfolgerungen daher als Illustration von Größenordnungen, nicht als genaue Wahrscheinlichkeiten.

Ein Vitamin-B12-Mangel kann von der Ernährung herrühren (Vegetarismus und Veganismus ohne Supplementierung), von Aufnahmestörungen (atrophische Gastritis und perniziöse Anämie, Erkrankungen des Ileums, bariatrische Operationen), vom Altern und von Medikamenten. Zu Letzteren gehört Metformin, dessen Langzeitanwendung den B12-Spiegel senkt: Eine randomisierte niederländische Studie zeigte einen mittleren Abfall um 19 % gegenüber Placebo, worüber wir im Artikel über Metformin und Vitamin-B12-Mangel ausführlicher schreiben. Ähnlich wirken Protonenpumpenhemmer und andere Medikamente, die die Magensäure vermindern und die Freisetzung von B12 aus der Nahrung erschweren.

Ein Folsäuremangel entsteht meist durch unzureichende Zufuhr (Ernährung arm an Blattgemüse und Hülsenfrüchten), Alkohol, erhöhten Bedarf (Schwangerschaft) und einige Antifolat-Medikamente. Die Interpretation von B12- und Folattests beschreiben wir in unseren Einträgen der Wissensdatenbank; bedenken Sie, dass das Serum-B12 eine begrenzte Sensitivität hat und bei Grenzwerten Methylmalonsäure oder Holotranscobalamin helfen können, während die Bestimmung von Homocystein die Differenzierung unterstützen kann.

Warum ist die Erkennung eines Mangels so wichtig? Weil der B12-Mangel im Gegensatz zum Folatmangel zu Schäden am Nervensystem führen kann (Kribbeln, Gleichgewichtsstörungen, nachlassendes Gedächtnis), die sich bei langer Dauer nicht immer vollständig zurückbilden. Eine Behandlung allein mit Folsäure ohne Ausschluss eines B12-Mangels kann das Blutbild bessern und zugleich zunehmende neurologische Veränderungen verdecken. Deshalb werden bei Verdacht auf Megaloblastose beide Parameter geprüft und nicht nur einer.

Alkohol ist eine der häufigsten Ursachen der Makrozytose, und in der oben beschriebenen Studie machte er den höchsten Anteil der Patienten aus. Er erhöht das MCV sowohl durch direkte toxische Wirkung auf die Vorläufer der Blutzellen als auch durch einen begleitenden Folatmangel und Leberschäden. Charakteristisch ist meist eine Makrozytose ohne megaloblastäre Merkmale im Ausstrich, oft bei normalem Hämoglobin. Nach Beendigung des Trinkens normalisiert sich das MCV meist innerhalb weniger Monate, da die Lebensdauer eines Erythrozyten etwa 120 Tage beträgt, was zugleich ein praktischer Beleg für die Rolle des Alkohols ist. Wichtiger Vorbehalt: Ein hohes MCV ist kein spezifischer Alkoholmarker, und man darf daraus nicht schließen, dass jemand trinkt. Es ist nur ein Hinweis neben Anamnese und anderen Untersuchungen.

Chronische Lebererkrankungen (Zirrhose, Fettlebererkrankung, Hepatitiden) erhöhen das MCV durch Veränderungen der Lipidzusammensetzung der Erythrozytenmembran, wodurch Targetzellen und größere Zellen entstehen. Meist gehen sie mit auffälligen Leberwerten und manchmal niedrigen Thrombozyten und einer vergrößerten Milz einher. Deshalb gehört bei Makrozytose die Bestimmung von ALT, AST, Bilirubin und bei Bedarf ein Leberultraschall zum Standard.

Eine Schilddrüsenunterfunktion erhöht das MCV nach einem nicht-megaloblastären Mechanismus; es ist meist eine leichte Makrozytose, oft mit begleitender Anämie, die nach Ausgleich der Hormone verschwindet. Da die Hypothyreose häufig ist und ihre Symptome unspezifisch sind (Müdigkeit, Kälteempfindlichkeit, trockene Haut), gehört das TSH zur Routineabklärung der Makrozytose. Die Interpretation des TSH beschreiben wir in unserem Eintrag zu TSH und Schilddrüsenhormonen, und die leicht mit anderen Zuständen zu verwechselnden Symptome der Hypothyreose in einem eigenen Artikel. Interessanterweise ist die Hypothyreose mitunter auch mit B12-Mangel verbunden (über den autoimmunen Hintergrund beider Erkrankungen), daher lohnt es, beides gleichzeitig zu prüfen.

Medikamente sind der dritte große Pfeiler der Makrozytose. Zu denen, die das MCV am häufigsten erhöhen, gehören zytostatische und immunsuppressive Wirkstoffe (Methotrexat, Hydroxycarbamid, Azathioprin, Mercaptopurin), einige antiretrovirale Medikamente (Zidovudin), Antiepileptika (Phenytoin, Valproat), Trimethoprim (ein Folatantagonist) und Metformin (über den B12-Mangel). Hydroxycarbamid und Methotrexat gehören zu den Medikamenten, die oft und vorhersagbar eine Makrozytose hervorrufen, und ihr Auftreten wird sogar als indirekter Hinweis auf die Einnahme genutzt.

Für den Patienten bedeutet das: Wird eine Makrozytose festgestellt, muss die vollständige Liste der Medikamente und Supplemente mit dem Arzt durchgegangen werden. Ein hohes MCV bei einer mit diesen Präparaten behandelten Person erfordert oft keine zusätzliche Abklärung und ist kein Grund, das Medikament abzusetzen, doch die Entscheidung liegt beim behandelnden Arzt. Manchmal genügt es, Folat oder B12 zu ersetzen, manchmal die Dosis anzupassen. Ohne Erklärung wird ein Medikament nur auf ärztlichen Rat abgesetzt oder ersetzt.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Gruppe chronischer Knochenmarkneoplasien, bei denen die Blutzellbildung ineffektiv ist. Eine Makrozytose kann eines der ersten Zeichen sein, mitunter mit Zytopenie (niedriges Hämoglobin, Thrombozyten, Leukozyten). Betroffen sind hauptsächlich ältere Menschen. Signale, die den Verdacht auf ein MDS erhöhen, sind eine Makrozytose, die trotz Ausschluss von Vitaminmängeln, Alkohol, Medikamenten, Leber- und Schilddrüsenerkrankungen anhält, besonders mit Anämie oder anderen Zytopenien, dysplastischen Merkmalen im Ausstrich oder einem fortschreitenden Hämoglobinabfall. In einer solchen Situation ist die Beurteilung durch einen Hämatologen nötig, oft auch eine Knochenmarkuntersuchung. Diagnostische Übersichten nennen Knochenmarkdysplasien und myeloproliferative Störungen unter den häufigeren Ursachen der Makrozytose, sobald einfachere Erklärungen ausgeschlossen sind.

Eine Retikulozytose, also eine erhöhte Zahl junger roter Blutkörperchen nach Blutung, Hämolyse oder während der Behandlung einer Anämie (zum Beispiel nach Beginn der Behandlung eines B12-Mangels), erhöht das MCV vorübergehend. Deshalb ist die Bestimmung der Retikulozyten ein wichtiger Teil der Abklärung, und bei Hämolyse werden zusätzlich Bilirubin, LDH und Haptoglobin untersucht.

Schließlich kann das MCV aus Laborgründen falsch hoch sein: Klumpen roter Blutkörperchen (Kälteagglutinine) können als einzelne große Zellen gezählt werden, sehr hohe Blutzuckerwerte lassen die Zellen in der Probe anschwellen, und lange Lagerung der Probe vor der Untersuchung kann ihr Volumen vergrößern. Hilfreich sind die Wiederholung an einer frischen Probe und die Beurteilung des Ausstrichs. Ein leichter MCV-Anstieg kommt auch physiologisch in der Schwangerschaft und bei älteren Menschen vor, und bei einem Grenzwert (100–102 fl) ohne Anämie und Symptome ist es durchaus sinnvoll, einfach zu beobachten und die Untersuchung nach einigen Wochen zu wiederholen.

Diese Reihenfolge entspricht unmittelbar dem in der Übersicht für Hausärzte beschriebenen Algorithmus: Anamnese und körperliche Untersuchung, ein B12-Spiegel, die Retikulozytenzahl und der periphere Blutausstrich erlauben die Eingrenzung der Ursache. Zeigt der Ausstrich eine megaloblastäre Anämie, ist ein B12- oder Folatmangel am wahrscheinlichsten, und ist er nicht-megaloblastär, hilft die Retikulozytenzahl, die toxische Wirkung von Medikamenten und Alkohol von Hämolyse oder Blutung zu unterscheiden. Erst danach werden Schilddrüsenunterfunktion, Lebererkrankung und primäre Knochenmarkdysplasien erwogen.

Ein MCV nur knapp über der Norm (100–102 fl), ohne Anämie, ohne Symptome und ohne offensichtliche Risikofaktoren erfordert dagegen selten dringendes Handeln. Es lohnt sich, es nach einigen Wochen zu wiederholen, B12, Folat und TSH zu prüfen und mit dem Arzt einen Beobachtungsplan zu vereinbaren.

Irreführend ist auch die Annahme, ein hohes MCV bedeute stets Alkoholmissbrauch. Das MCV ist ein unspezifischer Index und kann aus vielen Gründen erhöht sein, daher dient es weder dazu, Vorwürfe zu erheben, noch dazu, eine Abhängigkeit zu diagnostizieren. Im Zweifel werden andere, spezifischere Untersuchungen und das Gespräch mit dem Arzt herangezogen.

Ein hohes MCV behandelt man am besten wie eine gut gestellte diagnostische Frage und nicht wie eine fertige Antwort. Meist stehen drei Faktoren dahinter: Alkohol, B12- oder Folatmangel und Medikamente, und ein Blutausstrich, Retikulozyten und einige einfache Untersuchungen klären in der Regel, welcher es ist. Greifen Sie nicht nur deshalb zu einem B12-Präparat, weil das MCV hoch ist, denn Sie könnten eine Leber-, Schilddrüsen- oder Knochenmarkerkrankung übersehen. Ignorieren Sie den Befund andererseits auch bei normalem Hämoglobin nicht. In unserer Serie über auffällige Blutbildergebnisse behandeln wir auch hohe und niedrige Thrombozyten, hohe Eosinophile und niedrige Leukozyten.