TRT et thrombose veineuse : ce que l'on sait après l'essai TRAVERSE

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV), qui regroupe la thrombose veineuse profonde (TVP) et l'embolie pulmonaire (EP), est la troisième maladie cardiovasculaire aiguë par ordre de fréquence. Un caillot se forme le plus souvent dans les veines des jambes, et lorsqu'il se détache et gagne les poumons, il peut mettre la vie en danger. La question de savoir si le traitement par testostérone augmente ce risque revient régulièrement depuis des années — des premières mises en garde des agences réglementaires, en passant par des rapports de centres isolés, jusqu'au plus grand essai randomisé à ce jour.

Une réponse honnête exige de distinguer trois niveaux de preuves : les essais randomisés (les plus solides, mais souvent trop petits pour détecter des événements rares), les études observationnelles (grandes, mais sujettes aux facteurs de confusion) et les mécanismes biologiques (plausibles, mais non prouvés cliniquement). Dans cet article nous les passons en revue tour à tour, en ne citant des chiffres que d'après les publications sources.

Le mécanisme le mieux documenté est l'effet de la testostérone sur l'hématopoïèse. Les androgènes stimulent la production de globules rouges : ils augmentent la production d'érythropoïétine et abaissent l'hepcidine, ce qui accroît la disponibilité du fer pour la moelle osseuse. Il peut en résulter une élévation de l'hématocrite — la proportion du volume sanguin occupée par les globules rouges. Plus l'hématocrite est élevé, plus la viscosité du sang est grande et, en théorie, plus la tendance à former des caillots. C'est pourquoi la surveillance de l'hématocrite est un élément permanent du suivi de la TRT ; nous en détaillons les modalités dans notre fiche sur l'hématocrite sous TRT.

Le deuxième mécanisme possible concerne les facteurs de coagulation, les plaquettes et l'inflammation. La testostérone peut influencer les concentrations de certaines protéines de la coagulation et de la fibrinolyse, et certaines études suggèrent des modifications du nombre de leucocytes et de plaquettes au cours du traitement. Le troisième est la conversion en estradiol, qui chez les femmes sous traitement hormonal est associé à un risque accru de MTEV — mais pour les hommes sous TRT c'est une hypothèse, non un phénomène prouvé. Enfin, on ne peut exclure qu'une partie des événements thrombotiques résulte de la superposition de facteurs de risque : chirurgie, immobilisation, cancer ou thrombophilie non traitée.

Comment lire ce résultat ? Premièrement, TRAVERSE est le plus grand et le mieux conçu des essais de sécurité cardiovasculaire de la testostérone : il répond à la question de l'infarctus, de l'AVC et du décès cardiovasculaire, et sur ce plan il n'a montré aucun effet défavorable. Deuxièmement, l'embolie pulmonaire, la fibrillation atriale et l'insuffisance rénale aiguë étaient des événements secondaires, et leur plus grande fréquence dans le groupe testostérone a été relevée par les auteurs comme un signal de sécurité, non comme un effet causal établi — l'essai n'a pas été conçu ni dimensionné statistiquement pour trancher ces critères.

Troisièmement, la population de l'étude est constituée d'hommes plus âgés atteints de maladie cardiaque ou à risque élevé ; les résultats ne doivent pas être transposés directement à des hommes plus jeunes sans ces antécédents, même si rien ne laisse penser que la situation soit pire pour eux. Quatrièmement, une seule préparation (gel transdermique) a été utilisée ; les résultats pour les injections à action prolongée peuvent différer, car le profil de concentration est autre. Nous décrivons plus largement le suivi cardiovasculaire dans notre fiche sur le risque d'infarctus sous TRT.

Avant la publication de TRAVERSE, on cherchait des réponses dans des analyses regroupées d'essais plus petits. L'une d'elles n'incluait que des essais randomisés.

Ces données doivent être lues avec TRAVERSE. La thrombose veineuse est un événement relativement rare, de sorte que des essais portant sur une centaine à quelques centaines de personnes et durant quelques mois ont très peu de puissance statistique pour déceler une différence. Un résultat 'pas d'association significative' dans une telle analyse signifie donc 'non détecté', et non 'exclu'. C'est pourquoi le signal de TRAVERSE — seul essai à la fois grand et long — doit être pris au sérieux, avec prudence quant à son ampleur.

Puisque le mécanisme le plus plausible passe par les globules rouges, la question naturelle est de savoir si le risque de thrombose dépend du fait que l'hématocrite ait effectivement augmenté. Une grande analyse observationnelle issue d'une base de données cliniques américaine y répond.

Le sens pratique est le suivant : le risque ne semble pas se répartir uniformément chez tous les patients traités, mais se concentrer chez ceux dont l'hématocrite dépasse un seuil (52 % dans cette étude). On ne sait pas si l'hématocrite lui-même est la cause ou le marqueur d'autres caractéristiques (apnée du sommeil, tabagisme, déshydratation, dose excessive) — mais dans les deux interprétations, une surveillance régulière et une réaction face à un hématocrite élevé se justifient. Les seuils de décision précis et la conduite à tenir sont traités dans la fiche sur la valeur sûre de l'hématocrite.

Tous les hommes qui débutent la TRT n'ont pas le même risque de base de thrombose. Le principal facteur de risque d'un nouvel événement est considéré comme une thrombose veineuse ou une embolie pulmonaire antérieure. Comptent aussi les thrombophilies héréditaires (par exemple la mutation du facteur V Leiden) et acquises (par exemple la présence d'un anticoagulant circulant de type lupique), le cancer, une opération récente, une immobilisation ou un voyage prolongés, l'obésité, le tabagisme, la déshydratation, ainsi que l'utilisation simultanée d'autres agents augmentant le nombre de globules rouges (par exemple l'érythropoïétine, les anabolisants hors surveillance médicale).

Des cas cliniques et des séries d'un centre spécialisé dans les troubles de la coagulation ont suggéré que chez les hommes ayant présenté une thrombose après le début de la TRT, on retrouvait plus souvent une thrombophilie méconnue, et les auteurs de ces travaux recommandaient un dépistage avant le traitement. Il s'agit cependant de données de faible fiabilité (pas de groupe témoin représentatif de tous les patients traités, centre de référence), et le dépistage systématique de la thrombophilie n'est pas un standard dans les recommandations sur la TRT. Une approche plus raisonnable est un interrogatoire personnel et familial minutieux — quelqu'un dans la famille a-t-il eu une thrombose jeune ou des caillots récidivants — puis seulement la décision d'examens.

Le mythe inverse est tout aussi faux : que la testostérone 'provoque des caillots' et soit donc dangereuse pour tous. La méta-analyse d'essais randomisés n'a pas trouvé d'association, et dans l'étude observationnelle sur des hommes hypogonadiques sans érythrocytose le risque n'était pas augmenté par rapport aux non traités. Le tableau est donc le suivant : le risque est probablement faible dans l'ensemble de la population, peut être important dans certains sous-groupes et appelle donc une évaluation individuelle, ni panique ni dédain.

Il faut aussi garder à l'esprit les limites des données disponibles. TRAVERSE a testé une préparation chez des hommes âgés porteurs de facteurs cardiovasculaires ; les méta-analyses portent sur des essais courts et petits ; les analyses observationnelles ne peuvent éliminer entièrement l'influence des facteurs de confusion. Aucune de ces sources ne permet de donner un chiffre unique et fiable de 'l'augmentation du risque de thrombose'.

Une approche sérieuse de la thrombose sous TRT n'est ni alarmiste ni insouciante. Les meilleures données disponibles n'indiquent pas d'augmentation nette du risque pour l'ensemble des patients traités, mais le signal de TRAVERSE et le risque plus élevé chez les personnes avec érythrocytose ou thrombophilie justifient un interrogatoire soigneux avant le traitement, une surveillance régulière de l'hématocrite et la connaissance des symptômes d'alerte. Pour un homme ayant déjà eu une thrombose, la décision de TRT doit être prise avec un médecin qui connaît son histoire.