Antibióticos, vitamina K y la microbiota intestinal: cuándo importa realmente

La vitamina K existe en dos formas principales: la vitamina K1 (filoquinona), que procede principalmente de verduras de hoja verde, y el grupo de vitaminas K2 (menaquinonas), que proceden en parte de los alimentos (p. ej. natto o ciertos quesos) y en parte de la síntesis por bacterias que colonizan el colon. Se estima que una parte considerable de las menaquinonas usadas en el cuerpo humano procede de esta síntesis bacteriana intestinal —aunque la proporción exacta que supone en las necesidades totales de vitamina K sigue siendo objeto de estudio y probablemente varía entre personas según la composición de su microbiota.

Entre las bacterias intestinales que producen menaquinonas se encuentran ciertas cepas de Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta y Lactococcus lactis —distintos grupos bacterianos sintetizan distintos subtipos de menaquinonas (de MK-5 a MK-13), lo que significa que un cambio en la composición de la microbiota (disbiosis) puede afectar no solo a la cantidad total de vitamina K sintetizada, sino también al perfil de sus distintas formas.

Los antibióticos de amplio espectro —aquellos que destruyen muchos grupos bacterianos distintos, no solo el patógeno concreto causante de la infección— pueden por tanto reducir en teoría esta síntesis interna y bacteriana de vitamina K, junto con la destrucción de las bacterias que la producen. Es un mecanismo intuitivamente evidente, pero como muestra la práctica clínica, su mayor importancia no afecta a personas sanas sin factores de riesgo adicionales, sino a un grupo de pacientes muy concreto, al que volveremos más adelante en este artículo.

El mecanismo de esta interacción es complejo y probablemente no se limita solo al efecto sobre la microbiota —una parte de los antibióticos (p. ej. algunos macrólidos, el metronidazol, el cotrimoxazol) también inhiben enzimas hepáticas que metabolizan la warfarina, lo que potencia su efecto independientemente del impacto sobre la vitamina K. Aun así, la menor síntesis de menaquinonas por una microbiota alterada se considera uno de los mecanismos importantes y bien descritos de esta interacción, especialmente con ciclos más largos de antibióticos de amplio espectro.

La práctica clínica muestra que los cambios de INR tras iniciar un antibiótico en un paciente con warfarina aparecen con más frecuencia entre el día 3 y el 10 del tratamiento antibiótico, con los mayores cambios observados generalmente entre el día 3 y el 7 —lo que corresponde al tiempo necesario para agotar las reservas existentes de vitamina K y ralentizar su nueva síntesis por una microbiota dañada. Algunos análisis sugieren que hasta un 12–16% de los pacientes con warfarina en tratamiento antibiótico desarrollan un INR por encima del rango terapéutico.

En la literatura sobre la interacción entre antibióticos y warfarina se menciona con especial frecuencia la ceftriaxona —una cefalosporina de amplio espectro que en varios estudios se asoció a un aumento del INR estadísticamente mayor que otros antibióticos usados para indicaciones similares (p. ej. el tratamiento de infecciones urinarias). También se mencionan a menudo el metronidazol, el cotrimoxazol (trimetoprima-sulfametoxazol) y ciertas fluoroquinolonas (levofloxacino, gatifloxacino) —algunos de estos medicamentos actúan mediante un mecanismo adicional de inhibición del metabolismo hepático de la warfarina, independiente del efecto sobre la microbiota, lo que los convierte en "amplificadores" especialmente potentes del efecto anticoagulante.

Un estudio mecanístico en pacientes de cirugía cardíaca confirmó directamente el papel de la microbiota en esta relación, no solo mediante una correlación clínica con el uso de antibióticos.

En personas que no toman anticoagulantes, un déficit de vitamina K manifiesto a nivel clínico causado únicamente por antibióticos es poco frecuente, pero no imposible —la literatura describe casos aislados de coagulopatía (trastornos de la coagulación) relacionados con déficit de vitamina K en pacientes tras antibioterapia de amplio espectro prolongada e intensa, generalmente en el ámbito hospitalario, a menudo combinada con una ingesta oral de alimentos limitada (y por tanto una menor aportación dietética de vitamina K) y factores de riesgo adicionales, como enfermedad hepática.

Un caso particular y bien descrito es la colitis pseudomembranosa causada por Clostridioides difficile, que puede desarrollarse tras una antibioterapia y, por sí misma, mediante una alteración grave de la microbiota intestinal y a veces problemas de absorción asociados, puede provocar un déficit de vitamina K suficiente para elevar el INR incluso en pacientes que no toman warfarina. Sin embargo, se trata de un escenario propio de enfermedad grave, no del curso típico de un ciclo corto de antibióticos prescrito de forma ambulatoria.

Una solución intuitiva parece ser tomar probióticos durante o después de la antibioterapia para reconstruir más rápido la microbiota destruida, incluidas las bacterias que sintetizan vitamina K. Sin embargo, la evidencia sobre esto es más compleja y menos claramente positiva de lo que sugiere la intuición —vale la pena decirlo con claridad, en lugar de presentar los probióticos como una solución ya lista.

Esto no significa que los probióticos sean perjudiciales o que no tengan ninguna utilidad en el contexto de la antibioterapia —otra parte de los estudios y metaanálisis señalan beneficios de los probióticos en la prevención de la diarrea asociada a antibióticos, lo que es un criterio distinto de la velocidad y la completitud de la recuperación total de la microbiota. La conclusión del estudio de Suez et al. es más concreta y acotada: si el objetivo es el regreso más rápido posible de una microbiota nativa y diversa (incluidas las bacterias que sintetizan vitamina K) a su estado previo a la antibioterapia, el uso rutinario y universal de probióticos multiespecie estándar no es tan útil como se suele asumir —y en este estudio concreto fue incluso contraproducente.

La conclusión práctica es, por tanto, moderada: la evidencia sobre los probióticos en el contexto de la recuperación de la microbiota tras antibióticos es mixta y depende de qué efecto concreto se evalúe (diarrea asociada a antibióticos frente a recuperación completa de la diversidad de la microbiota). Para los pacientes con warfarina, el paso práctico más importante sigue siendo no la suplementación probiótica por cuenta propia, sino informar de cada nuevo antibiótico al médico que supervisa el tratamiento anticoagulante y un control más frecuente del INR durante ese periodo.

Este tema es un buen ejemplo de la importancia de determinar con precisión para quién tiene realmente relevancia clínica un mecanismo biológico concreto. El hecho de que los antibióticos debiliten la síntesis bacteriana de vitamina K es cierto y está bien documentado mecanísticamente —pero sus consecuencias prácticas afectan principalmente a un grupo estrecho y concreto de pacientes con warfarina, no a la población general que toma un antibiótico por una infección ordinaria. El mayor error sería tanto ignorar este tema en pacientes con anticoagulantes como preocuparse innecesariamente por él en personas a las que no afecta en la práctica.