Wysokie MCV (makrocytoza): przyczyny — nie tylko niedobór B12

MCV (mean corpuscular volume) to średnia objętość pojedynczej krwinki czerwonej, wyrażona w femtolitrach (fl). Analizator hematologiczny oblicza ją na podstawie rozkładu wielkości wszystkich zliczonych erytrocytów. Prawidłowy zakres to zwykle około 80–100 fl (granice różnią się nieco między laboratoriami), a makrocytozę rozpoznaje się, gdy MCV przekracza 100 fl. Poniżej 80 fl mówimy o mikrocytozie, o której piszemy w artykułach o niskim MCV.

Ponieważ MCV jest średnią, jego wartość zależy od proporcji dużych i małych komórek. Dlatego warto patrzeć na nie razem z RDW, czyli wskaźnikiem zróżnicowania wielkości krwinek. Wysokie MCV z wysokim RDW sugeruje mieszaninę komórek różnej wielkości, typową dla niedoborów witamin, a wysokie MCV z prawidłowym RDW bywa częstsze przy alkoholu, chorobach wątroby czy niedoczynności tarczycy. To tylko wskazówki, a nie reguły. Szczególnie ważny jest przypadek mieszany: niedobór żelaza (który obniża MCV) może współistnieć z niedoborem B12 (który je podnosi), a wtedy średnia wypada w normie, mimo że rozmaz pokazuje komórki bardzo różnej wielkości i RDW jest wysokie.

Kolejne ważne rozróżnienie: makrocytoza nie jest tożsama z niedokrwistością. Można mieć duże MCV przy prawidłowej hemoglobinie (izolowana makrocytoza) lub przy niskiej hemoglobinie (niedokrwistość makrocytarna). Niezależnie od tego, czy jest niedokrwistość, wartość powyżej 100 fl jest powodem do ustalenia przyczyny. Orientacyjnie, im wyższe MCV, tym większe prawdopodobieństwo przyczyny megaloblastycznej (B12, foliany) lub choroby szpiku, a wartości tylko nieco ponad 100 fl, na przykład 100–105, częściej towarzyszą alkoholowi, chorobom wątroby i niektórym lekom. Jest to jednak tylko tendencja i zawsze trzeba badać dalej.

Makrocytozę dzieli się na dwie grupy według mechanizmu. Pierwsza to makrocytoza megaloblastyczna, której podłożem jest upośledzona synteza DNA w komórkach szpiku. Gdy brakuje witaminy B12 lub kwasu foliowego (albo działa lek hamujący ich metabolizm), prekursory krwinek rosną, ale nie potrafią się prawidłowo dzielić, więc powstają duże, niedojrzałe komórki zwane megaloblastami, a z nich wielkie krwinki, w rozmazie widoczne jako makroowalocyty. Dotyczy to też innych linii, dlatego typowe są nadmiernie segmentowane neutrofile, a nieraz także obniżone leukocyty i płytki. Niedobór B12 jest najczęstszą przyczyną niedokrwistości megaloblastycznej, a niedobór kwasu foliowego następną.

Druga grupa to makrocytoza niemegaloblastyczna, w której synteza DNA przebiega prawidłowo, a krwinki są większe z innych powodów. Przegląd dla lekarzy rodzinnych wymienia tu przewlekłe choroby wątroby, niedoczynność tarczycy, uzależnienie od alkoholu i zaburzenia mielodysplastyczne. Do tej grupy należy też fizjologiczna sytuacja: uwalnianie retikulocytów, czyli młodych, większych krwinek, w odpowiedzi na ostrą niedokrwistość (po krwawieniu lub hemolizie). W takim przypadku MCV rośnie nie dlatego, że szpik jest chory, tylko dlatego, że wypuszcza młode komórki, a po wyrównaniu wartość wraca do normy.

Rozróżnienie megaloblastyczna kontra niemegaloblastyczna jest praktycznie bardzo użyteczne, bo pozwala skrócić diagnostykę. Rozmaz krwi z makroowalocytami i nadmiernie segmentowanymi neutrofilami mocno wskazuje na niedobór B12 lub kwasu foliowego. Rozmaz bez takich cech i oznaczenie retikulocytów wskazują natomiast na toksyczne działanie alkoholu lub leków albo na hemolizę czy krwawienie. To dokładnie logika opisana w zaleceniach diagnostycznych, do których wrócimy w sekcji o badaniach.

Co z tego wynika? Po pierwsze, trzy pozycje (alkohol, B12 i leki) tłumaczą większość przypadków, co ułatwia pierwszy etap rozumowania. Po drugie, niemal jedna piąta chorych z niedoborem B12 miała makrocytozę bez niedokrwistości, więc prawidłowa hemoglobina nie zamyka tematu. Po trzecie, około jedna czwarta chorych pozostała bez wyjaśnienia mimo badań, co pokazuje, że brak jednoznacznej przyczyny nie jest rzadkością i wymaga obserwacji.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach: to badanie z jednego ośrodka w Indiach, na wybranej grupie chorych hospitalizowanych lub kierowanych na badania, w populacji z innym profilem spożycia alkoholu i diety niż w Polsce. Proporcje mogą się różnić, a w polskiej poradni niedobory wynikające z leków (metformina, inhibitory pompy protonowej) i diet roślinnych mogą mieć większy udział. Wnioski traktujemy więc jako ilustrację rzędów wielkości, a nie dokładne prawdopodobieństwa.

Niedobór witaminy B12 może wynikać z diety (wegetarianizm i weganizm bez suplementacji), z zaburzeń wchłaniania (zanikowe zapalenie żołądka i niedokrwistość złośliwa, choroby jelita krętego, zabiegi bariatryczne), starzenia się oraz z leków. Do tych ostatnich należy metformina, której długotrwałe stosowanie obniża poziom B12: randomizowane badanie holenderskie wykazało średni spadek o 19% względem placebo, o czym piszemy szerzej w artykule o metforminie a niedoborze witaminy B12. Podobnie działają inhibitory pompy protonowej i inne leki zmniejszające kwasowość żołądka, które utrudniają uwalnianie B12 z pokarmu.

Niedobór kwasu foliowego wynika najczęściej z niedostatecznej podaży (dieta uboga w warzywa liściaste i rośliny strączkowe), alkoholu, zwiększonego zapotrzebowania (ciąża) i niektórych leków przeciwfolianowych. Interpretację badań B12 i folianów opisujemy w naszych wpisach z bazy wiedzy; warto pamiętać, że poziom B12 w surowicy ma ograniczoną czułość i przy wartościach granicznych pomocne bywają kwas metylomalonowy lub holotranskobalamina, a oznaczenie homocysteiny może pomagać w różnicowaniu.

Dlaczego rozpoznanie niedoboru ma tak duże znaczenie? Ponieważ niedobór B12, w przeciwieństwie do folianów, może prowadzić do uszkodzenia układu nerwowego (mrowienie, zaburzenia równowagi, pogorszenie pamięci), które przy długim trwaniu nie zawsze w pełni się cofa. Leczenie samym kwasem foliowym bez wykluczenia niedoboru B12 może poprawić morfologię, a jednocześnie maskować narastające zmiany neurologiczne. Dlatego przy podejrzeniu megaloblastozy sprawdza się oba parametry, a nie tylko jeden.

Alkohol jest jedną z najczęstszych przyczyn makrocytozy, a w badaniu opisanym wyżej był nią najwyższy odsetek chorych. Podwyższa MCV zarówno przez bezpośredni toksyczny wpływ na prekursory krwinek, jak i przez współistniejące niedobory folianów oraz uszkodzenie wątroby. Cechą charakterystyczną jest zwykle makrocytoza bez cech megaloblastyczności w rozmazie, często z prawidłową hemoglobiną. Po zaprzestaniu picia MCV zwykle normalizuje się w ciągu kilku miesięcy, ponieważ czas życia erytrocytu wynosi około 120 dni, co jest też praktycznym dowodem na rolę alkoholu. Ważne zastrzeżenie: wysokie MCV nie jest swoistym markerem alkoholu i nie wolno na jego podstawie wnioskować, że ktoś pije. Jest tylko jedną ze wskazówek, razem z wywiadem i innymi badaniami.

Przewlekłe choroby wątroby (marskość, stłuszczeniowa choroba wątroby, zapalenia) podnoszą MCV przez zmiany w składzie lipidów błony krwinek, co powoduje powstawanie komórek tarczowatych i większych. Zwykle towarzyszą im nieprawidłowe próby wątrobowe, a nieraz małopłytkowość i powiększona śledziona. Dlatego przy makrocytozie standardem jest ocena ALT, AST, bilirubiny i, w razie potrzeby, USG wątroby.

Niedoczynność tarczycy zwiększa MCV w mechanizmie niemegaloblastycznym; jest to zwykle łagodna makrocytoza, często z towarzyszącą niedokrwistością, która ustępuje po wyrównaniu hormonów. Ponieważ niedoczynność tarczycy jest częsta, a jej objawy są niespecyficzne (zmęczenie, zimnolubność, suchość skóry), TSH jest rutynową częścią diagnostyki makrocytozy. Interpretację wyniku TSH opisujemy w naszym wpisie o TSH i hormonach tarczycy, a o objawach niedoczynności tarczycy, które łatwo pomylić z innymi stanami, piszemy w osobnym artykule. Co ciekawe, niedoczynność tarczycy bywa też związana z niedoborem B12 (przez autoimmunologiczne podłoże obu chorób), więc oba warto sprawdzić jednocześnie.

Leki są trzecim największym filarem makrocytozy. Do tych, które najczęściej podwyższają MCV, należą leki cytostatyczne i immunosupresyjne (metotreksat, hydroksymocznik, azatiopryna, merkaptopuryna), niektóre leki przeciwretrowirusowe (zydowudyna), leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, walproinian), trimetoprim (antagonista folianów) oraz metformina (przez niedobór B12). Hydroksymocznik i metotreksat należą do leków, które wywołują makrocytozę często i przewidywalnie, a jej pojawienie się bywa nawet wykorzystywane jako pośredni wskaźnik przyjmowania leku.

Dla pacjenta oznacza to, że przy wykryciu makrocytozy trzeba przejrzeć z lekarzem pełną listę przyjmowanych leków i suplementów. Wysokie MCV u osoby leczonej tymi preparatami często nie wymaga dodatkowej diagnostyki i nie jest powodem do odstawienia leku, ale decyzja należy do lekarza prowadzącego. Czasem wystarczy uzupełnić folian lub B12, a czasem dostosować dawkę. W razie braku wyjaśnienia lek odstawia się lub zamienia wyłącznie na zalecenie lekarza.

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) to grupa przewlekłych nowotworów szpiku, w których dochodzi do nieefektywnej produkcji krwinek. Makrocytoza bywa jednym z pierwszych objawów, nieraz z cytopenią (niska hemoglobina, płytki, leukocyty). Dotyczą głównie osób starszych. Sygnały zwiększające podejrzenie MDS to makrocytoza utrzymująca się mimo wykluczenia niedoborów witamin, alkoholu, leków i chorób wątroby oraz tarczycy, zwłaszcza z niedokrwistością lub innymi cytopeniami, dysplastycznymi cechami w rozmazie czy narastającym spadkiem hemoglobiny. W takiej sytuacji konieczna jest ocena hematologa i często badanie szpiku. Przeglądy diagnostyczne wymieniają dysplazje szpiku i zaburzenia mieloproliferacyjne wśród częstszych przyczyn makrocytozy po wykluczeniu prostszych wyjaśnień.

Retikulocytoza, czyli zwiększona liczba młodych krwinek po krwawieniu, hemolizie lub w trakcie leczenia niedokrwistości (np. po rozpoczęciu leczenia niedoboru B12), podnosi MCV przejściowo. Dlatego oznaczenie retikulocytów jest ważnym elementem diagnostyki, a przy hemolizie dodatkowo bada się bilirubinę, LDH i haptoglobinę.

Wreszcie MCV bywa fałszywie wysokie z powodów laboratoryjnych: zlepy krwinek (aglutyniny zimne) mogą być liczone jako pojedyncze duże komórki, bardzo wysoka glikemia powoduje obrzmienie krwinek w próbce, a długie przechowywanie próbki przed badaniem może zwiększać ich objętość. Pomaga powtórzenie badania w świeżej próbce i ocena rozmazu. Niewielki wzrost MCV zdarza się również fizjologicznie w ciąży i u starszych osób, a w razie wyniku granicznego (100–102 fl) przy braku niedokrwistości i objawów sensowna jest po prostu obserwacja i powtórzenie badania po kilku tygodniach.

Ta kolejność wprost odpowiada algorytmowi opisanemu w przeglądzie dla lekarzy rodzinnych: wywiad i badanie przedmiotowe, oznaczenie B12, liczba retikulocytów i rozmaz krwi obwodowej pozwalają zawęzić przyczynę. Gdy rozmaz wskazuje na niedokrwistość megaloblastyczną, najbardziej prawdopodobny jest niedobór B12 lub folianów, a gdy jest niemegaloblastyczny, liczba retikulocytów pomaga odróżnić toksyczne działanie leków i alkoholu od hemolizy lub krwawienia. Dopiero w dalszej kolejności rozważa się niedoczynność tarczycy, chorobę wątroby i pierwotne dysplazje szpiku.

Z kolei MCV nieznacznie powyżej normy (100–102 fl), bez niedokrwistości, bez objawów i bez oczywistych czynników ryzyka, rzadko wymaga pilnych działań. Warto je powtórzyć po kilku tygodniach, sprawdzić B12, foliany i TSH i uzgodnić z lekarzem plan obserwacji.

Mylące bywa także przekonanie, że wysokie MCV zawsze oznacza nadużywanie alkoholu. MCV jest nieswoistym wskaźnikiem i może być podwyższone z wielu powodów, więc nie służy do stawiania zarzutów ani do rozpoznawania uzależnienia. W razie wątpliwości stosuje się inne, bardziej swoiste badania i rozmowę z lekarzem.

Wysokie MCV warto traktować jak dobrze postawione pytanie diagnostyczne, a nie jak gotową odpowiedź. Najczęściej za nim stoją trzy czynniki: alkohol, niedobór B12 lub folianów i leki, a rozmaz krwi, retikulocyty i kilka prostych badań zwykle pozwalają ustalić, który z nich. Nie sięgaj po suplement B12 tylko dlatego, że MCV jest wysokie, bo możesz pominąć chorobę wątroby, tarczycy lub szpiku. Z drugiej strony nie ignoruj wyniku, nawet przy prawidłowej hemoglobinie. W cyklu o nietypowych wynikach morfologii opisujemy też wysokie i niskie płytki, wysokie eozynofile oraz niskie leukocyty.