Mutation du gène MTHFR — que signifie-t-elle vraiment ?

Comprendre

Vue d'ensemble

MTHFR désigne la méthylènetétrahydrofolate réductase — une enzyme codée par le gène du même nom, situé sur le chromosome 1. Cette enzyme catalyse une réaction précise de la voie du métabolisme des folates : la conversion du 5,10-méthylènetétrahydrofolate en 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF), la forme active circulante de folate utilisée ensuite comme donneur de groupe méthyle dans le cycle de la méthionine. Le gène MTHFR possède plusieurs variants connus (polymorphismes mononucléotidiques), dont deux — C677T et A1298C — ont suscité un intérêt considérable ces deux dernières décennies, d'abord scientifique, puis commercial.

Ce qui distingue MTHFR d'un « variant génétique rare aux conséquences graves » typique, c'est précisément sa fréquence. L'allèle T du variant C677T existe sous forme hétérozygote chez plusieurs dizaines de pour cent de la population caucasienne, et l'homozygotie complète (TT) varie, selon la population et la région géographique étudiées, de moins d'un pour cent à plus de trente pour cent — la fréquence est élevée chez les Européens, les Latino-Américains et certaines populations asiatiques, alors qu'elle est généralement bien plus faible dans les populations africaines. Cette prévalence est fondamentale pour bien interpréter un résultat : un variant présent chez plusieurs dizaines de pour cent de personnes saines et asymptomatiques ne peut, par définition épidémiologique, constituer un facteur fort et autonome de maladie grave — s'il l'était, le fardeau de morbidité dans la population serait bien plus important que ce qui est réellement observé.

C'est précisément cet étalonnage — « à quel point mon résultat est-il vraiment inhabituel » — qui manque le plus souvent, presque systématiquement, dans la façon dont les tests génétiques commerciaux et leur marketing présentent MTHFR aux clients. Les entreprises vendant des panels « nutrigénomiques » ou des tests ADN en direct au consommateur décrivent régulièrement la détection d'un variant C677T ou A1298C avec un vocabulaire suggérant une découverte médicale rare et significative — « mutation », « trouble de la méthylation », « détoxification bloquée » — alors même que pour une personne d'origine européenne, porter au moins un allèle T ou C de ces variants est plus proche de la norme statistique que de l'exception.

La position des grandes sociétés de génétique clinique sur ce sujet est sans ambiguïté et, fait notable, formulée explicitement comme une mise en garde contre l'usage excessif de ce test. L'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) a publié en 2013 une recommandation de pratique intitulée littéralement « absence de preuves pour le dépistage du polymorphisme MTHFR », indiquant que les preuves croissantes pointent vers une utilité clinique minimale de ce test, qui ne devrait pas être prescrit dans le cadre d'une évaluation systématique de thrombophilie, d'un bilan de fausses couches à répétition, ni pour tester des membres de la famille asymptomatiques. En 2015, l'ACMG a inscrit cette recommandation sur sa liste « Choosing Wisely » — une initiative signalant les actes médicaux de faible valeur prescrits trop souvent. L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) est arrivé à une conclusion similaire concernant le bilan d'infertilité et de fausses couches à répétition. Ces deux positions s'appuient sur des méta-analyses qui n'ont pas confirmé le lien jusque-là supposé et significatif entre le génotype MTHFR lui-même et le risque de thromboembolie veineuse ou de maladie coronarienne, lorsque le variant était analysé indépendamment du taux réel d'homocystéine.

Il convient de distinguer deux niveaux totalement différents à partir desquels on peut parler d'une « importance » de MTHFR. Le premier est le niveau biochimique — l'enzyme existe bel et bien, les variants modifient bel et bien son activité, ce qui affecte bel et bien l'efficacité de la conversion du folate en sa forme active. Ce niveau est bien établi depuis longtemps dans la littérature biochimique et ne fait pas débat. Le second est le niveau clinique — connaître son propre génotype MTHFR change-t-il, en pratique, une quelconque décision médicale chez une personne sans problème déjà diagnostiqué (homocystéine élevée, carence en folate, antécédent précis de thrombose) ? C'est précisément à ce second niveau que les grandes sociétés médicales s'accordent à dire que la réponse est, dans l'immense majorité des cas, « non » — et c'est exactement cette distinction que le marketing commercial des tests génétiques brouille le plus souvent.

À qui cela peut-il réellement servir ? Le groupe le plus restreint et le plus légitime cliniquement est celui des patients présentant une hyperhomocystéinémie déjà confirmée et inexpliquée, pour qui un généticien clinicien peut — dans le cadre d'un conseil approfondi, non comme dépistage — envisager de vérifier le génotype comme un élément parmi d'autres d'un tableau plus large. Pour l'immense majorité des personnes ayant reçu un résultat MTHFR via un panel grand public ou en ayant entendu parler dans le contexte de symptômes inexpliqués, l'étape la plus utile n'est pas d'approfondir le génotype lui-même, mais de mesurer les paramètres fonctionnels réels — homocystéine, vitamine B12 et folate — qui reflètent bien mieux le statut métabolique réel qu'un simple résultat d'ADN.