Vitamina D3 y la longevidad: ¿el déficit acorta la vida?

Escribe en un buscador «vitamina D longevidad» y encontrarás dos imágenes completamente distintas del mismo tema. La primera son decenas de estudios observacionales en los que las personas con un nivel bajo de vitamina D en sangre mueren, estadísticamente, con más frecuencia que las personas con un nivel normal —la diferencia suele ser notable, del orden de un diez a un veintitantos por ciento más de riesgo de muerte. La segunda imagen son grandes ensayos clínicos aleatorizados en los que administrar vitamina D a adultos sanos, en su mayoría sin déficit, durante cinco años no les alargó la vida ni un solo día más que el placebo. Ambas imágenes son ciertas. El problema es que resulta fácil extraer de ellas conclusiones completamente contradictorias —una dice «el déficit mata, así que suplementa», la otra «la suplementación no funciona, así que no te preocupes». Ninguno de estos dos atajos refleja lo que realmente se desprende de los datos.

Este artículo no es otra explicación más de qué es la vitamina D y cómo dosificarla —eso ya lo hemos tratado en nuestra base de conocimiento, junto con el tema de combinarla con la vitamina K2. Aquí nos centramos exclusivamente en una pregunta concreta: ¿el nivel bajo de vitamina D realmente acorta la vida, y elevarlo con un suplemento revierte de verdad ese riesgo? La respuesta, como suele ocurrir en la ciencia de la nutrición, es más matizada que un titular de periódico —pero se puede formular con precisión.

Empecemos por lo que realmente se ha demostrado. Un metaanálisis de datos individuales de ocho estudios de cohortes europeos, con casi 27.000 personas y más de 10 años de seguimiento, mostró que las personas con una concentración de 25(OH)D por debajo de 40 nmol/l tenían un riesgo significativamente mayor de muerte por cualquier causa en comparación con las personas con una concentración más alta —mientras que, por encima del umbral de 50 nmol/l, nuevos aumentos de la concentración de vitamina D ya no se asociaban a un descenso adicional del riesgo. No es un resultado aislado —un patrón similar, con un efecto más fuerte en valores de partida bajos y un aplanamiento de la curva por encima de cierto umbral, se repite en muchos otros estudios de cohortes de todo el mundo.

A primera vista, es un argumento sólido para tratar la vitamina D como un pilar de la estrategia de longevidad. El problema es que un estudio observacional —por muy grande y cuidadosamente realizado que sea— nunca demuestra que una variable sea la causa del efecto observado, solo que está asociada a él. Y en el caso de la vitamina D y la mortalidad hay al menos dos razones importantes por las que esta asociación podría ser parcial, o incluso en gran medida, aparente.

La primera son los clásicos factores de confusión (confounding). Las personas con un nivel bajo de vitamina D tienen con más frecuencia sobrepeso (la vitamina D, liposoluble, queda «escondida» en el tejido adiposo y menos disponible en sangre), son menos activas físicamente, salen menos al aire libre, fuman con más frecuencia y padecen con más frecuencia enfermedades crónicas que de por sí limitan la movilidad y la exposición al sol. Cada uno de estos factores eleva de forma independiente el riesgo de muerte —y, a la vez, reduce el nivel de vitamina D. El ajuste estadístico de los estudios por estas variables ayuda, pero nunca elimina el problema al cien por cien, porque siempre quedan factores que los investigadores no midieron, o midieron de forma imprecisa.

El segundo problema, más sutil, es la causalidad inversa (reverse causation). Una enfermedad grave, todavía sin diagnosticar —un cáncer, una insuficiencia renal crónica, un estado inflamatorio— reduce por sí misma la concentración de vitamina D en sangre, en parte por la pérdida de apetito, la inmovilización y los cambios metabólicos, incluso antes de que la enfermedad se diagnostique clínicamente. En ese escenario, no es el nivel bajo de vitamina D lo que provoca la muerte —es la muerte que se avecina (o más bien, la enfermedad que conduce a ella) lo que provoca el nivel bajo de vitamina D. Los estudios observacionales en los que la medición de vitamina D y el inicio de la observación coinciden en el tiempo tienen, por naturaleza, dificultades para distinguir un escenario del otro.

La mejor herramienta para comprobar si una relación es causal sigue siendo el ensayo aleatorizado controlado con placebo —los participantes, de perfil de salud similar, se asignan al azar a un grupo de suplementación y a un grupo de placebo, lo que en teoría «apaga» la influencia de todos los factores de confusión, conocidos y desconocidos, porque se distribuyen de forma equitativa entre ambos grupos. El mayor ensayo de este tipo para la vitamina D sigue siendo VITAL (VITamin D and OmegA-3 TriaL) —el estudio estadounidense incluyó a casi 26.000 adultos (hombres a partir de 50 años y mujeres a partir de 55), sin selección previa por déficit, que durante una media de más de 5 años tomaron 2000 UI de vitamina D3 al día o placebo.

El resultado fue inequívoco: la suplementación no redujo de forma significativa ni la incidencia de cáncer ni la frecuencia de eventos cardiovasculares graves —las dos principales vías por las que, según las hipótesis, el déficit de vitamina D acortaría la vida. Los análisis de mortalidad general dentro del mismo programa de investigación VITAL fueron en la misma dirección —no se demostró un beneficio significativo de la suplementación en una población que, en su mayoría, no partía de un déficit. Es uno de los ensayos más grandes y mejor diseñados de la historia de la suplementología, y su resultado es difícil de ignorar.

Los ensayos clínicos aleatorizados como VITAL son costosos y duran años, así que los investigadores recurrieron también a otra herramienta para poner a prueba la causalidad: la aleatorización mendeliana. El método aprovecha el hecho de que algunas variantes genéticas influyen en cómo el organismo sintetiza, transporta y metaboliza la vitamina D —y la versión del gen que heredamos se «sortea» en el momento de la concepción, prácticamente al margen del estilo de vida, las enfermedades o el nivel socioeconómico. Si las personas con un nivel genéticamente más bajo de vitamina D realmente mueren con más frecuencia, es un argumento sólido a favor de la causalidad —no solo de la correlación— porque el genotipo no puede ser «consecuencia» de una enfermedad del mismo modo en que puede serlo el nivel medido de vitamina D en sangre.

Los resultados de los estudios con el método de aleatorización mendeliana son, siendo honestos, contradictorios. Un gran estudio danés que incluyó a casi 96.000 personas de tres cohortes mostró que un nivel genéticamente bajo de vitamina D se asociaba con una mayor mortalidad general y mortalidad por cáncer, aunque no con la mortalidad cardiovascular.

Pero otro estudio con el mismo método, que incluyó a más de 200.000 participantes de China y Europa, no confirmó una relación causal entre un nivel genéticamente elevado de vitamina D y el riesgo de enfermedades vasculares o de muerte por su causa en ninguna de las dos poblaciones analizadas.

¿A qué se debe esta discrepancia? En parte a diferencias en las poblaciones y en los desenlaces estudiados (mortalidad general y cáncer frente a enfermedades vasculares concretas), y en parte a la limitada potencia estadística de los análisis mendelianos individuales —incluso decenas de miles de participantes a veces son insuficientes para detectar un efecto moderado sobre un desenlace duro como la muerte. Un resumen honesto de esta rama de evidencia sería: la aleatorización mendeliana aporta cierto respaldo a una asociación parcialmente causal entre un nivel muy bajo de vitamina D y la mortalidad general y por cáncer, pero ese respaldo no es inequívoco ni reproducible en todos los análisis —a diferencia de la señal relativamente consistente y fuerte de los estudios puramente observacionales.

Pongamos ahora en conjunto los cuatro tipos de evidencia, porque solo juntos dan una respuesta sensata a la pregunta del título de este artículo.

La interpretación más coherente de estos datos —una que no ignore ninguno de ellos en favor de la narrativa más cómoda— es la siguiente: la asociación entre un nivel bajo de vitamina D y la mortalidad existe y, al menos en parte, es real, no solo aparente, como sugieren los resultados de la aleatorización mendeliana para la mortalidad general y por cáncer. Al mismo tiempo, ese efecto se concentra sobre todo en niveles claramente bajos —por debajo de un umbral en torno a 30–40 nmol/l, no en todo el rango de «peor que lo óptimo». Y, lo más importante desde un punto de vista práctico: incluso si el propio déficit tiene un carácter parcialmente causal, el mejor experimento disponible (VITAL) muestra que corregir el nivel de alguien que no tiene déficit no aporta un beneficio adicional en cuanto a duración de la vida.

Que corregir un déficit y suplementar «de reserva» en una persona ya repuesta den efectos distintos no es solo un artefacto estadístico —tiene sentido a nivel de mecanismo. La vitamina D funciona en el organismo como una hormona esteroidea cuyo receptor (VDR) está presente en casi todos los tejidos, pero su activación está sujeta a mecanismos reguladores naturales —la enzima renal responsable de producir la forma activa de la vitamina D está controlada por retroalimentación a través de la hormona paratiroidea, el nivel de calcio y el de fosfato. Dicho de otro modo: el organismo no «hace más bien» de forma lineal a medida que aumenta el nivel del sustrato, cuando la necesidad de la forma activa ya está cubierta. Es el mismo mecanismo biológico por el que muchas otras intervenciones que corrigen un déficit —de hierro, de vitamina B12, de yodo— aportan un beneficio claro a las personas con déficit, y ningún beneficio medible a quienes no lo tienen.

La curva de dosis-efecto de muchos micronutrientes, incluida la vitamina D, probablemente tiene forma de J o de U invertida: con concentraciones bajas el riesgo aumenta con claridad, en el rango intermedio «suficiente» el riesgo es relativamente estable y plano, y con concentraciones extremadamente altas y mantenidas durante mucho tiempo —en teoría podría incluso empezar a subir de nuevo, aunque con las dosis de suplementación habituales (hasta 4000 UI/día) ese riesgo se mantiene en la práctica marginal. Es exactamente el mismo patrón que ya describimos en el contexto de la densidad ósea en nuestra propia entrada sobre la vitamina D3 —en personas con un nivel de partida normal, la suplementación adicional tiene ahí un impacto adicional limitado. La mortalidad general parece obedecer a una lógica muy similar.

La única forma de saber en qué lado de esta división te encuentras es un simple análisis de sangre —la determinación de 25(OH)D. Es una prueba barata, ampliamente disponible y, a diferencia del bienestar percibido, ofrece una cifra concreta y comparable con las normas de referencia. En Polonia, debido a la síntesis cutánea limitada de vitamina D en el periodo otoño-invierno, los déficits en esa época afectan, según los estudios poblacionales, a la gran mayoría de la población —lo que significa que, para muchas personas, la pregunta «¿corregir el déficit o no?» no es en absoluto teórica.