LDL czy ApoB: który wynik lepiej przewiduje ryzyko sercowo-naczyniowe?

Cholesterol nie krąży we krwi samodzielnie, tylko w lipoproteinach. LDL-C to ilość cholesterolu zawarta w cząstkach LDL, wyliczana wzorem lub mierzona bezpośrednio. Każda cząstka VLDL, IDL, LDL i lipoproteiny(a) niesie jednak dokładnie jedną cząsteczkę ApoB, więc stężenie ApoB w praktyce odpowiada liczbie wszystkich cząstek aterogennych, a nie tylko LDL. Dwie osoby z identycznym LDL-C mogą mieć różną liczbę cząstek: jedna kilka dużych, bogatych w cholesterol, druga wiele małych, ubogich w cholesterol.

Intuicja jest następująca: tętnice nie 'widzą' masy cholesterolu, tylko cząstki, które się w nich uwięzają. Jeśli cząstek jest dużo, a każda niesie mało cholesterolu, LDL-C może wyglądać niewinnie, a liczba cząstek będzie wysoka. Dlatego ApoB bywa nazywany 'licznikiem cząstek'. Warto jednak pamiętać, że to model teoretyczny wsparty danymi, a nie dowód, że LDL-C jest bezużyteczny.

Dyskordancja oznacza, że LDL-C i ApoB 'wskazują różne miejsca na skali ryzyka'. W badaniu Mory około jedna na pięć osób miała ApoB niezgodny z LDL-C względem mediany. Nie jest to więc margines, ale też nie większość: u ok. 80% osób oba wskaźniki pokrywają się, co tłumaczy, dlaczego LDL-C przez dekady dobrze służył w badaniach i praktyce.

Ta analiza jest jednym z najczęściej przywoływanych argumentów za ApoB: gdy w jednym modelu zestawiono ApoB, non-HDL-C i trójglicerydy, tylko ApoB zachował związek z zawałem. Obserwacyjny charakter oznacza jednak, że wynik opisuje związek statystyczny i sam nie dowodzi, że zmiana ApoB zmieni ryzyko. Wynik jest za to zgodny z kierunkiem danych genetycznych, które omawiamy poniżej.

To jedno z najmocniejszych badań wspierających ApoB, bo wykorzystuje genetykę jako naturalną randomizację i nie jest podatne na typowe zakłócenia obserwacyjne. Pokazuje, że za zmniejszone ryzyko odpowiada raczej spadek liczby cząstek z ApoB niż to, czy spadł cholesterol, czy trójglicerydy. W praktyce przekłada się to na zasadę: im niższy ApoB (utrzymywany dłużej), tym mniejsze ryzyko, niezależnie od tego, w jaki sposób osiągnięto spadek.

Uczciwa prezentacja tematu wymaga pokazania danych, które nie pasują do prostej narracji 'ApoB wygrywa'. Po pierwsze, analiza randomizacji mendlowskiej z 2022 r. (Helgadottir i wsp.), użyła 235 wariantów genetycznych i wykazała, że 35% z nich miało dyskordantny wpływ na non-HDL-C i ApoB. Dodanie non-HDL-C do modelu zawierającego ApoB istotnie poprawiało przewidywanie choroby wieńcowej (p = 3,9 × 10^-5), natomiast dodanie ApoB do modelu z non-HDL-C już nie (p = 0,69). Autorzy wnioskują, że mechanizm aterogenności cząstek z ApoB jest silniej powiązany z non-HDL-C niż ze stężeniem cząstek ApoB. Innymi słowy, ilość cholesterolu w cząstkach także może mieć znaczenie.

Po drugie, w analizie kohorty MESA (Cao i wsp. 2020) u dorosłych po 45. roku życia niestosujących statyn wyższe ApoB wiązało się z występowaniem, nowym pojawieniem się i progresją wapnia w tętnicach wieńcowych, ale ApoB dawał tylko skromną dodatkową wartość predykcyjną w porównaniu z LDL-C i non-HDL-C. Dyskordantnie wysoki ApoB wiązał się z progresją CAC, jednak związki z dyskordancją były niespójne, a autorzy podkreślili potrzebę dalszych badań.

Europejskie wytyczne dotyczące dyslipidemii z 2019 r. (Mach i wsp., ESC/EAS) uwzględniają ApoB. Zalecają jego oznaczenie w ramach rutynowej analizy lipidów, razem z non-HDL-C, u osób z podwyższonymi trójglicerydami, cukrzycą oraz bardzo niskim osiągniętym LDL-C. Wskazują też, że u osób z otyłością LDL-C może niedoszacowywać liczby cząstek aterogennych. Główny cel leczenia nadal wyrażony jest w LDL-C, a ApoB służy jako cel drugorzędny, określony na podstawie wnioskowania, a nie bezpośrednich badań randomizowanych.

Warto zwrócić uwagę na jednostki: w Polsce laboratoria podają ApoB w mg/dl lub g/l (1 g/l to 100 mg/dl). Przy porównywaniu wyniku z celami zawsze sprawdź jednostkę i zakres referencyjny laboratorium. Cele zależą od indywidualnej kategorii ryzyka, którą ocenia lekarz, a nie od samego wyniku badania.

Badanie ApoB wykonuje się z surowicy lub osocza i nie wymaga bycia na czczo, co potwierdza też praca zbiorcza ERFC, w której ApoB i lipidy w stanie niepostnym wykazywały co najmniej tak silny związek z ryzykiem jak na czczo. Jest dostępne w większości dużych laboratoriów komercyjnych w Polsce, a koszt i dostępność w ramach NFZ zależą od placówki i wskazań, dlatego sprawdź to w cenniku laboratorium lub zapytaj lekarza. Wynik najlepiej interpretować razem z pełnym lipidogramem, Lp(a) (jednorazowo w życiu) i oceną ryzyka, a nie jako izolowaną liczbę.

Co robić z wysokim ApoB? Wnioski są takie same jak dla wysokiego LDL-C: zająć się przyczynami (insulinooporność, waga, dieta, alkohol, tarczyca), a w razie potrzeby rozważyć leczenie farmakologiczne z lekarzem. O tym, jak obniżać LDL naturalnie, piszemy w artykule o dziesięciu sposobach, a o statynach w osobnym wpisie bazy wiedzy.

Poniższe scenariusze są uproszczonymi, hipotetycznymi ilustracjami, a nie opisami konkretnych pacjentów ani zaleceniami terapeutycznymi. Pokazują, w jaki sposób ApoB może zmienić obraz ryzyka, gdy sam LDL-C jest mylący.

Scenariusz pierwszy: 45-letni mężczyzna z obwodem talii powyżej 100 cm, trójglicerydami około 250 mg/dl i LDL-C 'prawie w normie'. Insulinooporność sprzyja powstawaniu licznych, małych cząstek bogatych w trójglicerydy, więc ApoB może być wyraźnie wyższy, niż sugerowałby LDL-C. Mora i wsp. pokazali, że w takiej dyskordancji ryzyko oparte tylko na LDL-C bywa niedoszacowane. Wynik ApoB przesuwa wtedy uwagę z 'cholesterolu' na przyczynę, czyli metabolizm: wagę, ruch, alkohol, cukry proste i glikemię.

Scenariusz drugi: osoba na intensywnej terapii statyną i ezetymibem, z LDL-C poniżej 55 mg/dl. Przy tak niskich wartościach wyliczony LDL-C jest mało dokładny, a ApoB pozwala sprawdzić, czy liczba cząstek aterogennych również spadła do zakładanego celu (poniżej 65 mg/dl przy bardzo wysokim ryzyku w wytycznych ESC/EAS). Jeśli ApoB nadal jest wyższy od celu, rozmowa z lekarzem może dotyczyć intensyfikacji leczenia lub poszukiwania przyczyn, takich jak wysoka Lp(a).

Scenariusz trzeci: szczupła osoba bez czynników ryzyka, z prawidłowymi trójglicerydami, LDL-C i ApoB mieszczącymi się w tych samych centylach. Tutaj ApoB nie wnosi nic nowego, a dodatkowe badanie jest jedynie potwierdzeniem. To dokładnie ta sytuacja, w której debata 'ApoB czy LDL' ma najmniejsze znaczenie praktyczne, a o ryzyku decyduje raczej to, czy ktoś pali, jak wygląda ciśnienie, jaka jest historia rodzinna i czy Lp(a) nie jest podwyższona.

Wspólny wniosek: ApoB jest narzędziem do rozstrzygania niejednoznacznych sytuacji i monitorowania skuteczności leczenia, a nie samodzielnym 'wyrokiem'. Najlepsze decyzje zapadają, gdy lekarz łączy ApoB z kategorią ryzyka, Lp(a), ciśnieniem, glikemią i w razie potrzeby oceną wapnia w tętnicach wieńcowych.

Drugi mit to przekonanie, że 'prawidłowy ApoB' oznacza brak ryzyka. ApoB jest jednym z czynników. Ciśnienie, cukrzyca, palenie, wiek, wywiad rodzinny i stan tętnic (np. CAC) także decydują o ryzyku całkowitym. Dlatego o tym, jak niski powinien być ApoB u danej osoby, decyduje kategoria ryzyka ustalona przez lekarza.

Jeśli masz prawidłowe trójglicerydy, nie masz zaburzeń metabolicznych i LDL-C jest niski, standardowy lipidogram zwykle wystarcza. Jeśli jednak masz insulinooporność, nadwagę, wysokie trójglicerydy, cukrzycę, bardzo niski LDL na leczeniu albo po prostu niespójny obraz, jednorazowe oznaczenie ApoB jest tanim sposobem na zmniejszenie niepewności. Najbezpieczniejszą postawą jest traktowanie LDL-C, non-HDL-C i ApoB jako uzupełniających się miar tego samego zjawiska i pamiętanie, że żaden z nich nie zastąpi oceny całkowitego ryzyka.