Niski estradiol u mężczyzn: objawy, przyczyny i skutki dla kości i libido

Estradiol (E2) powstaje u mężczyzn głównie poza jądrami: enzym aromataza przekształca testosteron (i androstendion) w estradiol w tkance tłuszczowej, kościach, mózgu, wątrobie i skórze. Mniejsza część pochodzi bezpośrednio z jąder. Wynika z tego prosta zależność: im mniej testosteronu i im mniej aktywnej tkanki z aromatazą, tym mniej estradiolu — oraz odwrotnie, im więcej tkanki tłuszczowej, tym więcej aromatyzacji. Dlatego estradiol u mężczyzn jest zwykle powiązany zarówno z testosteronem, jak i z BMI.

Co robi ten estradiol? Najlepiej udokumentowane są trzy obszary. Pierwszy to kości: u młodych mężczyzn estrogeny odpowiadają za zamknięcie nasad kości długich, a u dorosłych i starszych hamują nadmierną resorpcję kostną. Drugi to metabolizm i skład ciała, w tym ilość tkanki tłuszczowej. Trzeci to funkcje seksualne — estrogeny współdziałają z androgenami w regulacji pożądania i, w mniejszym stopniu, erekcji. Estradiol wpływa także na ośrodkowy układ nerwowy i naczynia, ale dowody kliniczne w tych obszarach są znacznie słabsze.

Najbardziej dobitnym dowodem istotności estrogenów u mężczyzn są wrodzone niedobory aromatazy (mutacje genu CYP19A1) i oporność na estrogeny. Opisywani mężczyźni mają wysoki wzrost, niezrośnięte nasady kości, osteopenię i zaburzenia metaboliczne mimo prawidłowego lub podwyższonego testosteronu. To wprawdzie przypadki skrajne i bardzo rzadkie, ale pokazują, że testosteron sam w sobie nie zastępuje estradiolu.

Wyniki estradiolu podawane są w pg/ml albo w pmol/l. Przelicznik: 1 pg/ml to ok. 3,67 pmol/l, więc 20 pg/ml odpowiada mniej więcej 73 pmol/l. Wiele laboratoriów przyjmuje dla mężczyzn przedział rzędu kilkunastu do czterdziestu kilku pg/ml (w przybliżeniu 40–160 pmol/l), ale zakresy różnią się w zależności od producenta testu — dlatego zawsze liczy się przedział podany na własnym wyniku, a nie liczba skopiowana z internetu.

Druga kwestia to metoda. Standardowe testy immunochemiczne, stosowane w większości laboratoriów komercyjnych, były projektowane z myślą o stężeniach występujących u kobiet. Przy bardzo niskich stężeniach, typowych dla mężczyzn, ich dokładność jest mniejsza, a wyniki z różnych laboratoriów bywają trudne do porównania. Złotym standardem jest spektrometria mas (LC-MS/MS), ale nie jest rutynowo dostępna. W praktyce oznacza to, że różnica 'wynik 12 pg/ml' a 'wynik 18 pg/ml' na teście immunochemicznym może mieścić się w błędzie metody i zmienności biologicznej.

Trzecia kwestia to kontekst. Estradiol u mężczyzny zmienia się z dnia na dzień, zależy od ilości tkanki tłuszczowej, od masy ciała i — przede wszystkim — od testosteronu. Interpretacja wyniku w oderwaniu od testosteronu, LH i SHBG ma ograniczoną wartość; o tym, jak czytać cały panel, piszemy w osobnych wpisach w bazie wiedzy poświęconych diagnostyce hipogonadyzmu i interpretacji testosteronu z SHBG.

Aby oddzielić działanie testosteronu od działania estradiolu, trzeba je wyłączyć niezależnie od siebie. Zrobili to badacze z Massachusetts General Hospital w randomizowanym badaniu opublikowanym w New England Journal of Medicine — to najważniejsze badanie w tym temacie.

Znaczenie tego badania jest dwojakie. Po pierwsze, pokazuje, że estradiol nie jest 'zbędnym produktem ubocznym' — jego brak u zdrowych, młodych mężczyzn przekładał się na mierzalne zmiany składu ciała i funkcji seksualnych. Po drugie, ma ważne ograniczenia: dotyczyło zdrowych mężczyzn w wieku 20–50 lat, u których hormony wyłączano sztucznie i na 16 tygodni. Nie wiadomo, w jakim stopniu można te wyniki wprost przenieść na starszych mężczyzn z umiarkowanie obniżonym estradiolem trwającym latami, ani jaki konkretnie próg stężenia jest 'bezpieczny'.

Kości to obszar, w którym rola estradiolu u mężczyzn ma najsilniejsze potwierdzenie. W badaniu z Mayo Clinic u 59 starszych mężczyzn (średnio 68 lat) wyłączono endogenną produkcję testosteronu i estradiolu, a następnie podawano oba hormony w dawkach fizjologicznych lub je odstawiano w różnych kombinacjach.

Spójnie z tym wypada badanie interwencyjne z użyciem inhibitora aromatazy. W rocznym, podwójnie zaślepionym badaniu placebo-kontrolowanym u 69 mężczyzn w wieku 60+ z granicznie niskim lub niskim testosteronem podawano anastrozol 1 mg dziennie. Testosteron wzrósł (z 319 do 524 ng/dl po 3 miesiącach, a po roku do 474 ng/dl), estradiol spadł z 15 do 12 pg/ml — a gęstość mineralna kręgosłupa lędźwiowego zmniejszyła się w grupie anastrozolu w porównaniu z placebo (p = 0,0014). Autorzy podsumowali, że hamowanie aromatazy nie poprawia zdrowia kości starzejących się mężczyzn z niskim lub niskonormalnym testosteronem.

Dla uzupełnienia: opis przypadku mężczyzny z wrodzonym niedoborem aromatazy sugerował, że do zamknięcia nasad, normalizacji gęstości kości i markerów obrotu kostnego potrzebne było stężenie estradiolu w surowicy powyżej ok. 73 pmol/l (ok. 20 pg/ml). To jedna osoba i nie można z tego tworzyć progu dla ogółu mężczyzn, ale wskazuje rząd wielkości, w którym kości zaczynają 'odczuwać' niedobór.

Libido. W cytowanym wyżej badaniu NEJM spadek pożądania seksualnego zależał od dawki testosteronu, a do pogorszenia funkcji seksualnych przyczyniał się także niedobór estrogenów. W praktyce klinicznej oznacza to, że u mężczyzny z niskim libido i prawidłowym testosteronem warto — oprócz sprawdzenia snu, nastroju, leków i prolaktyny — rozważyć, czy estradiol nie jest skrajnie niski, zwłaszcza jeśli przyjmuje inhibitor aromatazy. Nie oznacza to jednak, że 'podniesienie estradiolu' jest rozwiązaniem: o wiele częściej bardziej pomocne okazuje się zmniejszenie dawki leku hamującego aromatazę.

Tkanka tłuszczowa. Zgodnie z danymi NEJM niedobór estrogenów sprzyja przyrostowi tkanki tłuszczowej. Wnioskowanie praktyczne bywa mylące, bo tkanka tłuszczowa jest jednocześnie źródłem aromatazy — otyłość zwykle podnosi estradiol, a nie obniża. Niski estradiol z dużym obwodem talii bywa więc sygnałem bardzo niskiego testosteronu lub leków, a nie 'zwykłej' otyłości.

Cholesterol. Często powtarzane twierdzenie, że niski estradiol u mężczyzn 'psuje lipidogram', ma słabe poparcie. W randomizowanym badaniu z udziałem 74 zdrowych mężczyzn (średnio 65 lat), którym czasowo wyłączono oś podwzgórze–przysadka–jądra, a następnie kontrolowano testosteron i zmieniano estradiol w bardzo szerokim zakresie (1,2–82 pg/ml, mierzone spektrometrią mas), skrajne wartości estradiolu nie zmieniły cholesterolu całkowitego, LDL, HDL, triglicerydów, apoB ani Lp(a). Natomiast ogólny stan hipogonadyzmu — bez dodania testosteronu i estradiolu — wiązał się ze wzrostem LDL. Badanie trwało tylko około trzech tygodni, więc nie wyklucza efektów długoterminowych, ale nie daje podstaw do twierdzenia, że sam niski estradiol 'rujnuje' lipidy.

Pozostałe objawy przypisywane niskiemu estradiolowi — bóle stawów, 'sucha' skóra, wahania nastroju, zmęczenie — są nieswoiste i wynikają przede wszystkim z obserwacji klinicznych oraz opisów przypadków na forach. Mogą mieć wiele innych przyczyn, w tym niski testosteron, niedoczynność tarczycy, niedobór witaminy D czy zwykły brak snu. Należy je traktować jako hipotezę do sprawdzenia, a nie jako rozpoznanie.

Warto zwrócić uwagę na pierwszy punkt. W badaniach z udziałem starszych mężczyzn z niskim testosteronem anastrozol skutecznie podnosił testosteron, ale nie przynosił oczekiwanych korzyści klinicznych: w rocznym badaniu z udziałem 88 mężczyzn w wieku 60+ nie poprawiła się ani skład ciała, ani siła, a poziomy estradiolu spadły z ok. 56 do ok. 42 pmol/l. Podobnie w półrocznym badaniu u otyłych mężczyzn (BMI > 35) niska dawka letrozolu obniżyła estradiol z ok. 119 do ok. 59 pmol/l, a testosteron podniosła z 8,6 do 21,5 nmol/l, lecz nie wykazano wpływu na parametry somatyczne ani psychologiczne. Podniesienie testosteronu kosztem estradiolu nie jest więc darmową korzyścią.

Podobna zasada dotyczy odwrotnego błędu: samodzielnego 'podnoszenia' estradiolu suplementami lub lekami. Podawanie estrogenów mężczyznom poza ściśle określonymi wskazaniami nie jest standardem opieki i niesie własne ryzyko (m.in. zakrzepowe i ginekomastię). Jeśli wynik jest niski, pierwszym krokiem jest znalezienie przyczyny, nie 'uzupełnianie' hormonu.

Ograniczenia opisanych danych są istotne. Najlepsze dowody pochodzą z krótkich eksperymentów na zdrowych mężczyznach, w których hormony wyłączano sztucznie (nie odzwierciedla to wieloletniego, łagodnego niedoboru), oraz z badań markerów, a nie złamań. Badania z inhibitorami aromatazy objęły starszych lub otyłych mężczyzn z niskim testosteronem i nie dają odpowiedzi dla młodych zdrowych mężczyzn stosujących je w kulturystyce. Nie ma też randomizowanych badań porównujących różne docelowe stężenia estradiolu u mężczyzn z twardymi punktami końcowymi, takimi jak złamania.

Estradiol u mężczyzn jest ofiarą własnego wizerunku: nazwany 'hormonem żeńskim', bywa traktowany jako zło konieczne, które należy zredukować. Dane pokazują coś odwrotnego — to hormon wymagany do zdrowia kości i części funkcji seksualnych, a próby sztucznego jego obniżania nie przyniosły w randomizowanych badaniach korzyści, które by to usprawiedliwiały. Najrozsądniejsza postawa to traktowanie niskiego estradiolu jako wskazówki diagnostycznej: pytamy, dlaczego jest niski, sprawdzamy testosteron, leki i metodę pomiaru, a dopiero potem rozważamy działanie.