Prolactine élevée sans tumeur hypophysaire : causes

La prolactine est une hormone produite par les cellules lactotropes de l'antéhypophyse. Le principal régulateur est la dopamine de l'hypothalamus, qui agit comme un frein : quand la dopamine baisse ou que son action est bloquée, la prolactine monte. Physiologiquement, son taux augmente pendant la grossesse, l'allaitement, le sommeil, après l'effort, sous stress et après stimulation des mamelons. Le rôle de la prolactine chez la femme est maximal pendant la lactation, mais son excès freine aussi l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, ce qui entraîne des troubles du cycle et de la fertilité.

Les intervalles de référence dépendent du laboratoire, du sexe et de la méthode ; grossièrement, la limite supérieure de la normale est d'environ 25 ng/ml chez la femme et plus basse chez l'homme (de l'ordre de 15 à 20 ng/ml). Unités : en Pologne on utilise souvent le ng/ml ou le µg/l, ainsi que le mIU/l ; la conversion dépend de l'étalon employé et se situe grossièrement à 1 ng/ml ≈ 21-36 mIU/l ; comparez donc toujours avec la plage de votre propre compte rendu. Principe général (non absolu) : une petite élévation, jusqu'à quelques fois la limite supérieure, tient plus souvent à des causes sans rapport avec une tumeur, alors que des valeurs très élevées (plusieurs centaines de ng/ml) orientent plus souvent vers un prolactinome. La recommandation 2011 de l'Endocrine Society décrit une prise en charge qui comprend l'évaluation de la cause de l'hyperprolactinémie, le traitement de l'hyperprolactinémie médicamenteuse et la prise en charge des prolactinomes chez les femmes non enceintes et enceintes.

La macroprolactine est constituée de grands complexes de prolactine, le plus souvent liés à l'immunoglobuline G (anticorps dirigés contre la prolactine), qui circulent longtemps dans le sang et sont biologiquement peu actifs. Le test standard les mesure avec la vraie prolactine monomérique, si bien que le résultat paraît élevé alors que la prolactine active est suffisante. Conséquence : une femme à prolactine « élevée » n'a pas de symptômes, ou des symptômes d'autres causes, et se retrouve pourtant à passer une IRM et à prendre des médicaments dont elle n'a pas besoin.

La fréquence de la macroprolactinémie dépend du test : dans une étude irlandaise portant sur 670 sérums avec hyperprolactinémie mesurée par un test (Tosoh), après précipitation au PEG la prolactine monomérique était normale dans 165 (24,6 %), ce qui indique une macroprolactinémie ; avec un test de moindre réactivité croisée avec la macroprolactine (Roche), la fréquence était de 6,2 %. Conclusion pratique : des laboratoires différents peuvent donner des résultats différents chez la même personne, et le dépistage de la macroprolactine est un moyen peu coûteux d'éviter un faux diagnostic. Si la prolactine est modérément élevée et qu'il n'y a pas de symptômes ou seulement des symptômes non spécifiques, demandez un dosage avec précipitation au PEG (ou l'information indiquant si le laboratoire réalise ce dépistage).

Les médicaments sont l'une des causes les plus fréquentes de prolactine élevée. Le mécanisme repose sur le blocage des récepteurs dopaminergiques D2 des cellules lactotropes, ce qui supprime l'effet inhibiteur de la dopamine. Une revue sur l'hyperprolactinémie médicamenteuse indique que les groupes les plus importants sont les antipsychotiques classiques et certains atypiques (amisulpride, rispéridone, palipéridone), ainsi que certains antidépresseurs, antihypertenseurs et prokinétiques (par exemple le métoclopramide). L'intensité de l'effet dépend de l'affinité pour le récepteur D2, du passage de la barrière hémato-encéphalique et de la dose.

Pour les antipsychotiques, une revue française indique que tous bloquent le récepteur D2 et peuvent provoquer une hyperprolactinémie, mais qu'on peut distinguer les médicaments élevant la prolactine (neuroleptiques classiques, amisulpride, rispéridone) et ceux qui l'épargnent (clozapine, aripiprazole, olanzapine). Dans une étude anglaise qui y est citée, 18 % des hommes et 47 % des femmes traités pour une maladie mentale sévère avaient une prolactine supérieure à la normale. L'hyperprolactinémie peut être asymptomatique, mais des concentrations plus élevées donnent plus souvent des symptômes.

Une hypothyroïdie primaire peut élever la prolactine, car la TRH (hormone de libération de la thyréotropine) élevée stimule aussi les cellules lactotropes. C'est pourquoi la TSH est dosée systématiquement devant toute prolactine anormale : traiter l'hypothyroïdie normalise souvent la prolactine. Nous en parlons plus largement dans les fiches de la base de connaissances sur l'hypothyroïdie et sur la TSH et les hormones thyroïdiennes. Négliger cette étape est une erreur fréquente : une femme à prolactine élevée et hypothyroïdie non détectée se retrouve avec une IRM de l'hypophyse au lieu d'un traitement de la thyroïde.

La maladie rénale chronique réduit l'élimination de la prolactine et augmente sa production, et une maladie hépatique avancée perturbe son métabolisme, ce qui peut conduire à des concentrations élevées. Chez une partie des femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques, la prolactine est légèrement élevée, ce qui se superpose au trouble du cycle ; cela exige toutefois d'évaluer l'ensemble du tableau plutôt que d'attribuer la prolactine au seul SOPK. Nous décrivons le SOPK dans la fiche de la base de connaissances. Une irritation de la paroi thoracique (par exemple après une intervention, un zona ou des vêtements serrés) peut élever réflexement la prolactine par stimulation nerveuse, tout comme le fait de toucher à plusieurs reprises les mamelons.

Dans bien de ces situations, une hyperprolactinémie légère ne demande pas de traitement distinct : il suffit de s'occuper de la cause. Si, en revanche, l'élévation est nette, s'accompagne de symptômes ou ne trouve pas d'explication, un bilan complémentaire est nécessaire, y compris l'imagerie de l'hypophyse.

La prolactine augmente pendant le sommeil (avec un maximum la nuit et aux premières heures du matin), après un effort physique, après un repas riche en protéines, sous stress physique et psychique et après stimulation des mamelons. La revue sur l'hyperprolactinémie médicamenteuse attire l'attention sur le rôle du stress psychique et post-traumatique dans la régulation de la sécrétion de prolactine. En pratique, cela signifie que le stress du prélèvement lui-même (peur de l'aiguille, précipitation, difficultés de veine) peut élever temporairement le résultat, surtout chez les personnes sensibles.

Il faut savoir que répéter l'examen dans de bonnes conditions, avec dosage de la macroprolactine, règle souvent la question. Si le second résultat est normal et que les règles sont régulières, un bilan complémentaire n'est généralement pas nécessaire. Si le résultat reste élevé, les étapes suivantes sont la TSH, la créatinine, un test de grossesse (chez les femmes en âge de procréer), une revue des médicaments et l'évaluation des symptômes.

Un excès de prolactine freine la sécrétion des hormones de libération des gonadotrophines, ce qui abaisse la LH, la FSH et l'estradiol. Chez la femme, cela conduit à des règles irrégulières, peu abondantes ou absentes, à une infertilité par absence d'ovulation et à une galactorrhée (écoulement de lait des seins en dehors de la grossesse et de l'allaitement). Une hyperprolactinémie prolongée avec estradiol bas augmente le risque de perte osseuse. Chez l'homme, elle se manifeste par une baisse de libido, des troubles de l'érection, une infertilité et, plus rarement, une gynécomastie et une galactorrhée.

Les symptômes ne sont pas toujours présents, et leur absence ne signifie pas que le résultat est sans importance. Chez les femmes aux règles régulières et à faible élévation de la prolactine, il s'agit rarement d'une hyperprolactinémie significative. À l'inverse, chez une femme sans règles, avec galactorrhée et prolactine au-dessus de la limite supérieure, un bilan plus large est nécessaire. La prolactine s'évalue toujours avec les autres hormones du cycle ; nous parlons de leur rôle dans d'autres articles de la série, et chez l'homme dans le contexte des hormones sexuelles et de la fertilité.

Une IRM de l'hypophyse est demandée lorsque l'hyperprolactinémie est confirmée (après exclusion d'une macroprolactinémie, de médicaments, d'une hypothyroïdie, d'une grossesse et d'autres causes), nette ou accompagnée de symptômes (maux de tête, troubles visuels, signes de carence d'autres hormones hypophysaires), et aussi quand aucune autre explication n'est trouvée. Une élévation nettement supérieure à ce qui est typique des causes médicamenteuses ou thyroïdiennes augmente la probabilité d'un adénome, même s'il s'agit d'une règle générale et non d'un seuil absolu. Il faut connaître l'effet « hook » : avec de très volumineuses tumeurs, la prolactine peut être faussement basse si l'échantillon n'a pas été dilué.

Traiter une hyperprolactinémie n'est pas nécessaire du seul fait qu'un chiffre dépasse la plage. Les indications sont les symptômes (troubles menstruels, infertilité, galactorrhée gênante, signes d'hypogonadisme, perte osseuse) ainsi que le projet de grossesse. Dans l'hyperprolactinémie médicamenteuse, la première étape est la revue du médicament ; dans l'hypothyroïdie, le traitement de la thyroïde. Les agonistes dopaminergiques, par exemple la cabergoline, s'utilisent selon les indications du médecin ; la recommandation de l'Endocrine Society décrit une prise en charge comprenant le traitement de l'hyperprolactinémie médicamenteuse et du prolactinome. Une macroprolactinémie avec prolactine active normale ne demande généralement pas de traitement.

Ce que ce texte ne couvre pas : il ne décrit ni le traitement des adénomes hypophysaires ni les détails de l'imagerie, ne donne pas les doses des médicaments abaissant la prolactine et ne remplace pas une consultation. Les plages de prolactine, les unités et les seuils diffèrent selon les laboratoires ; les chiffres cités (par exemple la fréquence de la macroprolactinémie) proviennent d'études précises dans des populations et avec des tests particuliers et ne se transposent pas forcément à tous les laboratoires. Les revues sur l'hyperprolactinémie médicamenteuse sont des revues narratives.

Une prolactine élevée est un résultat qui devrait le plus souvent déclencher une démarche ordonnée, et non la panique. Nous recommandons trois choses : répéter l'examen dans de bonnes conditions, demander la macroprolactine et la TSH, et noter tous les médicaments. Ce n'est qu'ensuite qu'il vaut la peine de décider d'une IRM et d'un traitement. Nous mettons particulièrement en garde contre l'arrêt de psychotropes sans avis médical et contre l'achat de compléments « abaissant la prolactine » : ils n'ont pas de preuves fiables d'efficacité, et une mauvaise intervention peut nuire.