El efecto yoyó tras dejar los fármacos GLP-1: ¿qué muestran los datos de seguimiento prolongado?

Los agonistas del receptor GLP-1 (semaglutida) y los agonistas duales GIP/GLP-1 (tirzepatida) suelen presentarse a través del resultado alcanzado al final del período de observación de un ensayo de registro — 68 o 72 semanas de uso regular. Se habla mucho menos de lo que ocurre después, cuando se interrumpe el tratamiento — por decisión del paciente, interrupción del suministro, coste, o alcanzar el objetivo de peso deseado.

Dos ensayos independientes con seguimiento prolongado — uno para la semaglutida (la extensión del ensayo STEP 1), otro para la tirzepatida (SURMOUNT-4, diseñado desde el principio con una fase de retirada aleatorizada) — dan una respuesta coherente a esta pregunta: dejar el fármaco lleva, en la mayoría de los pacientes, a una recuperación significativa del peso perdido en un año, junto con una reversión parcial de las mejoras en los parámetros metabólicos.

En otras palabras: un año después de dejar el fármaco, los pacientes habían recuperado alrededor de dos tercios del peso perdido anteriormente, conservando aún una reducción neta significativa, aunque mucho menor que en el punto máximo del tratamiento, respecto al peso inicial. No es, por tanto, un retorno completo, al 100 %, al punto de partida, pero tampoco es el mantenimiento del efecto terapéutico completo sin continuar el tratamiento.

El mecanismo detrás de la recuperación de peso tras dejar los fármacos GLP-1 no es un misterio ni una señal de fracaso del tratamiento — se deriva directamente de la fisiología de la regulación del apetito y el peso corporal, bien descrita incluso antes de la era de los fármacos GLP-1. El cuerpo defiende su peso anterior, más alto, mediante un conjunto de hormonas que regulan el apetito y el gasto energético que, tras una pérdida de peso significativa (sea cual sea el método — dieta, cirugía, fármacos), cambian de forma que favorecen recuperar el peso perdido: la grelina (una hormona que estimula el apetito) aumenta, mientras que la leptina y otras señales de saciedad caen de forma desproporcionada respecto a la pérdida real de tejido graso.

Los fármacos GLP-1 no eliminan este mecanismo — lo contrarrestan farmacológicamente, mientras estén presentes en el organismo en una concentración suficiente. La semaglutida y la tirzepatida tienen una semivida de aproximadamente 5-7 días, lo que significa que su efecto sobre los receptores GLP-1 (y, en el caso de la tirzepatida, los receptores GIP) se desvanece en pocas semanas tras la última dosis. Una vez que ese contrapeso farmacológico al hambre y la saciedad termina, los mecanismos naturales de defensa del peso corporal — sin cambios por el propio tratamiento — recuperan la ventaja, lo que explica por qué la recuperación de peso tras dejar el fármaco es la regla y no la excepción.

Ambos ensayos mostraron que la recuperación de peso tras dejar el fármaco no es un fenómeno aislado — se acompaña de una reversión parcial de las mejoras cardiometabólicas logradas durante el tratamiento. En un análisis post-hoc de SURMOUNT-4, un mayor grado de recuperación de peso tras dejar la tirzepatida se asoció con una reversión mayor de los cambios favorables en la circunferencia de cintura, la presión arterial, el colesterol no-HDL, los parámetros glucémicos y la resistencia a la insulina.

Alrededor del tema de dejar los fármacos GLP-1 se ha acumulado bastante consejo de «reducción de daños» — cómo minimizar la recuperación de peso tras finalizar el tratamiento. Parte de ello tiene fundamentos fisiológicos razonables, pero poco tiene ECA grandes y dedicados que lo prueben específicamente en este contexto de retirada, en lugar del contexto general de mantenimiento de peso tras cualquier método de pérdida de peso.

La recuperación de peso tras dejar los fármacos GLP-1 no es un argumento contra su uso — es un argumento para tratar la obesidad como una enfermedad crónica que requiere, en muchos pacientes, un enfoque terapéutico a largo plazo en lugar de un «curso» único de tratamiento. La decisión de una eventual retirada, como la decisión de empezar el tratamiento, debería tomarse junto con un médico, con plena conciencia de lo que muestran los datos de seguimiento prolongado, en lugar de asumir que un efecto una vez logrado es permanente sin más acciones.