Test des biologischen Alters (epigenetische Uhren): Lohnt sich das?

Die Frage 'Lohnt es sich?' hat mehrere Versionen. Wenn Sie sich für die Wissenschaft des Alterns interessieren und Ihr Ergebnis als Experiment betrachten möchten, ist der Test eine legale und sichere Form, Daten über sich selbst zu sammeln (benötigt wird Speichel oder ein Tropfen Blut). Wenn Sie aber hoffen, dass eine Zahl verrät, ob Ihr Lebensstil 'wirkt', oder bei der Wahl von Nahrungsergänzung, Training oder Therapie hilft, dann rechtfertigt der aktuelle Wissensstand das nicht. Im Folgenden gliedern wir das Thema: wie eine solche Uhr aufgebaut ist, wie sich die Generationen unterscheiden, wie stark ein Ergebnis schwanken kann, was über das Verändern des Ergebnisses durch Maßnahmen bekannt ist und worauf zu achten ist, falls Sie dennoch testen.

Es hilft außerdem, zwei Begriffe zu trennen, die das Marketing vermischt. Biologisches Alter im weiten Sinn ist jede Messgröße dafür, wie 'abgenutzt' der Körper im Vergleich zu Gleichaltrigen ist: etwa die aerobe Leistungsfähigkeit, die Griffkraft, Blutwerte oder ein Biomarker-Panel. Die epigenetische Uhr ist nur eine solche Messgröße, gestützt auf eine Datenart, nämlich darauf, welche DNA-Abschnitte Methylgruppen tragen. Ausführlicher behandeln wir das in unseren Einträgen zu Uhren des biologischen Alters, zur epigenetischen Altersbeschleunigung und zum biologischen Alter der Organe.

DNA-Methylierung ist die chemische Markierung von Cytosinen (meist an Stellen, die CpG heißen), die den genetischen Code nicht verändert, aber beeinflusst, wie bereitwillig ein Gen abgelesen wird. Mit dem Alter verändert sich das Methylierungsmuster an Tausenden Stellen so vorhersagbar, dass es als statistische 'Ablesung' des Alters dienen kann. Eine epigenetische Uhr ist schlicht ein mathematisches Modell (meist eine regularisierte Regression), das aus dem Methylierungsgrad an ausgewählten CpG-Stellen eine Zahl vorhersagt, die als Alter interpretiert wird.

Die erste breit bekannte Multigewebe-Uhr beschrieb Steve Horvath 2013. Sie wurde an rund 8000 Proben aus 82 Datensätzen entwickelt, die 51 gesunde Gewebe und Zelltypen umfassten, und stützt sich auf 353 CpG-Stellen. Der Autor zeigte unter anderem, dass das so bestimmte Alter in embryonalen und induzierten pluripotenten Stammzellen nahe null liegt, mit der Passagenzahl der Zellen in Kultur korreliert und die Altersbeschleunigung weitgehend erblich ist. In der Analyse von mehr als 6000 Tumorproben zeigten alle 20 betrachteten Krebsarten eine signifikante Altersbeschleunigung, im Mittel um 36 Jahre. Das waren starke Argumente dafür, dass das Signal biologisch sinnvoll ist und nicht nur eine statistische Kuriosität.

Entscheidend ist, was die Uhr tatsächlich misst. Die ersten Uhren wurden darauf trainiert, das chronologische Alter möglichst genau nachzubilden. Ihr Ergebnis ist daher per Konstruktion 'chronologisches Alter plus Rauschen', und die interessante Information liegt in der Differenz: ob jemand höher oder niedriger liegt, als es das Geburtsdatum erwarten ließe (die sogenannte epigenetische Altersbeschleunigung). Ob diese Differenz klinische Bedeutung hat, hängt davon ab, wie die Uhr gebaut und wogegen sie validiert wurde, worauf wir weiter unten zurückkommen.

Die erste Generation (u. a. Horvaths Uhr von 2013) sagt das chronologische Alter voraus. Die zweite Generation, zu der PhenoAge und GrimAge zählen, wurde auf Indikatoren trainiert, die mit Krankheit und Sterblichkeit zusammenhängen, und sagt daher Gesundheitsereignisse besser voraus als bloßes 'Raten des Geburtsdatums'. Die dritte Generation, vertreten durch Algorithmen wie DunedinPoAm und das spätere DunedinPACE, versucht nicht zu beantworten 'wie alt sind Sie biologisch', sondern 'wie schnell altern Sie gerade'. Für Patienten ist das eine völlig andere Frage und damit eine andere Interpretation der Zahl.

GrimAge, 2019 beschrieben, ist ein zusammengesetzter Indikator aus sieben methylierungsbasierten Schätzern von Plasmaproteinen (u. a. Plasminogenaktivator-Inhibitor 1, PAI-1, und Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15, GDF-15) und einer methylierungsbasierten Schätzung der Packungsjahre des Rauchens. In großen Validierungsdatensätzen sagte er die Zeit bis zum Tod deutlich besser voraus als frühere Uhren (p-Wert der Cox-Regression in der Größenordnung 2,0E-75) sowie die Zeit bis zur koronaren Herzkrankheit und zum Krebs. Das ist eine wichtige Information, aber man sollte bedenken, dass ein Teil der Vorhersagekraft von GrimAge daher kommt, dass er das Rauchen explizit einbezieht, einen Faktor, den der Patient ohnehin kennt.

DunedinPoAm wurde anders konstruiert. Die Forschenden maßen in der Dunedin-Kohorte 18 Biomarker der Integrität von Organsystemen bei 954 Personen zwischen 26 und 38 Jahren (12 Jahre Nachbeobachtung), setzten aus der Änderungsrate ein Maß für das 'Tempo des Alterns' zusammen und trainierten dann einen Algorithmus, es aus der Blutmethylierung vorherzusagen. Die Validierung in mehreren Kohorten sowie in der CALERIE-Studie (Kalorienrestriktion) lieferte den Autoren den Machbarkeitsnachweis, dass sich das Alterungstempo aus einer einzigen Blutprobe schätzen lässt. Die Autoren vergleichen es mit einem Tachometer, im Gegensatz zum Kilometerzähler, der das chronologische Alter darstellt. Das neuere DunedinPACE entwickelt diese Idee weiter und taucht in einigen kommerziellen Angeboten auf.

Für ein Werkzeug, das Veränderungen über die Zeit verfolgen soll, ist die Wiederholbarkeit entscheidend. Liefert dieselbe Probe, zweimal gemessen, unterschiedliche Ergebnisse, lässt sich echte Veränderung nicht von Rauschen unterscheiden. Genau hier scheitert am häufigsten das Versprechen 'jetzt messen, in sechs Monaten messen, sehen, ob man jünger geworden ist'.

Dieses Ergebnis hat zwei Seiten. Die schlechte Nachricht: Klassische Uhren können in der Form, in der sie üblicherweise in kommerziellen Kits eingesetzt werden, ein Ergebnis liefern, das 'um einige Jahre abweicht', ohne dass sich biologisch etwas geändert hätte. Die gute Nachricht: Das Problem ist erkannt, und es gibt Methoden, die die Wiederholbarkeit verbessern. Für Verbraucher ist die Schlussfolgerung einfach: Bevor Sie einer Veränderung von '2,1 Jahren' zwischen zwei Messungen trauen, fragen Sie den Anbieter, welche Uhr verwendet wird, ob es eine gegen technisches Rauschen robuste Version ist und wie groß der dokumentierte Unterschied zwischen Wiederholungen derselben Probe ist.

Hinzu kommt eine zweite, biologische Ebene der Variabilität. In einer Analyse von mehr als 4000 Proben wurde gezeigt, dass bis zu 53 % der Variation des Methylierungsalters auf die Anteile der Blutzellen zurückgehen können, insbesondere auf das Gleichgewicht zwischen naiven und Gedächtnis-T-Zellen. Der Einfluss der Zellzusammensetzung auf die Altersbeschleunigung selbst war schwächer (bis zu 21 % erklärte Varianz), und nach ihrer Berücksichtigung schwächten sich die Zusammenhänge mit dem Krankheitsrisiko nur mäßig ab. Praktisch heißt das: Eine Erkältung, eine Infektion oder eine akute Entzündungsreaktion kurz vor der Probenentnahme kann die Blutzusammensetzung und damit das Ergebnis verschieben, ohne Bezug zum 'wahren' Alterungstempo.

Das häufigste Marketingversprechen lautet: Verbessern Sie Ihren Lebensstil, und das Testergebnis sinkt. Die Datenlage dazu ist noch dünn und stammt meist aus kleinen Studien, oft unverblindet und mit kurzer Nachbeobachtung. Es lohnt sich, eine der am häufigsten zitierten Studien anzusehen, denn sie zeigt Potenzial und Grenzen dieses Ansatzes zugleich.

Was folgt daraus? Erstens ist das Ergebnis vielversprechend, aber es ist eine kleine Stichprobe, nur Männer, kurze Dauer und eine Uhr, dazu eine sehr komplexe Intervention, sodass unbekannt ist, welches Element wirkte. Zweitens wurde die Änderung einer Zahl gemessen und nicht, ob jemand tatsächlich seltener erkrankt oder länger lebt; die Verbesserung eines Uhrenwerts ist kein Beleg für bessere Gesundheit. Diese Unterscheidung ist der Kern der gesamten Diskussion über Alterungsbiomarker: Damit eine Uhr als Surrogatendpunkt in Studien dienen kann (also das jahrelange Warten auf Erkrankungen und Todesfälle ersetzt), muss gezeigt werden, dass ihre Änderung unter einer Intervention eine Verbesserung realer Gesundheitsereignisse vorhersagt, und dieser Nachweis fehlt für epigenetische Uhren noch.

Vernünftig ist die Frage: Was ändert sich an meinen Entscheidungen, wenn das Ergebnis 'gut' ausfällt, und was, wenn es 'schlecht' ausfällt? Für die meisten lautet die Antwort: nichts, denn die wichtigsten Maßnahmen sind bekannt. Nicht rauchen, ein gesundes Körpergewicht halten, sich regelmäßig bewegen (mit Kraft- und Ausdauertraining), gut schlafen, Blutdruck, Blutfette und Blutzucker kontrollieren und altersgerechte Vorsorgeuntersuchungen nutzen. Keiner dieser Schritte braucht eine epigenetische Uhr, und ihre Wirksamkeit ist deutlich besser belegt.

Es gibt Situationen, in denen ein Test eine erkenntnisorientierte oder wissenschaftliche Begründung hat: Jemand nimmt an einer Studie teil, möchte bewusst Daten für ein eigenes Experiment sammeln (im Wissen um deren Grenzen), arbeitet in der Longevity-Branche oder mag einfach Daten über sich selbst. Das ist völlig in Ordnung, solange man Neugier nicht mit Diagnostik verwechselt. Andererseits ist das psychologische Risiko real: Ein Ergebnis 'acht Jahre älter als im Ausweis' kann unnötige Angst auslösen, ein Ergebnis 'acht Jahre jünger' falsche Sicherheit und die Vernachlässigung von Untersuchungen mit nachgewiesenem Wert.

Zu Preis und Verfügbarkeit. Tests werden hauptsächlich von ausländischen Firmen angeboten, oft als Set zur Entnahme von Speichel oder Kapillarblut per Post; sie kosten in der Regel mindestens einige Hundert Złoty, und Pakete mit mehreren Uhren und einem Bericht können deutlich teurer sein (Preise und Umfang ändern sich, daher nennen wir keine konkreten Beträge). Es lohnt sich zu prüfen, welche Uhr verwendet wird, ob der Anbieter die Messzuverlässigkeit offenlegt, wo genetische und Methylierungsdaten verarbeitet werden und was nach der Analyse mit der Probe geschieht. Methylierungsdaten sind biologische Daten einer Person und verdienen dieselbe Vorsicht wie ein Gentestergebnis.

Wenn Sie sich für das biologische Alter und nicht für epigenetische Neugier interessieren, bedenken Sie zuerst Messgrößen mit deutlich stärkerer Datenlage zum Überleben, die sich verbessern lassen: aerobe Leistungsfähigkeit (VO2max), Muskelkraft (zum Beispiel Griffkraft), Blutdruck, HbA1c und Lipidprofil. In diesen Bereichen gibt es klare Schwellenwerte, Leitlinien und Maßnahmen mit belegter Wirkung, und ihre Veränderung durch Training oder Behandlung ist real und überprüfbar.

An dieser Stelle kommt oft das Argument: 'Aber die Uhren sagen doch die Sterblichkeit voraus.' Das stimmt, und es ist das stärkste Argument für den wissenschaftlichen Wert dieser Werkzeuge. Doch Risikovorhersage in Kohorten mit Tausenden Menschen ist etwas anderes als Nutzen für einen einzelnen Patienten, der wissen will, was er tun soll. Ein guter Vergleich ist das LDL-Cholesterin: Wir wissen, dass ein hoher Spiegel das Risiko erhöht, wir wissen, wie man ihn senkt, und jede Maßnahme hat eine nachgewiesene Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse. Bei epigenetischen Uhren ist der Teil 'wir wissen, was zu tun ist' noch offen.

Epigenetische Uhren gehören zu den interessanteren Errungenschaften der Alternsbiologie der letzten Jahre und werden zweifellos in klinischen Studien zu geroprotektiven Maßnahmen eine Rolle spielen. Das Problem liegt nicht in der Wissenschaft, sondern in ihrer verfrühten Übertragung in Verbraucherangebote: Eine einzelne Zahl aus einer Probe wirkt sicher, doch die Daten zu Wiederholbarkeit, Zellzusammensetzung und fehlender Validierung von Maßnahmen sprechen eine andere Sprache. Wenn Sie Budget und Neugier haben, ist ein Test ein vertretbares Experiment; ist das Budget begrenzt, bringt jeder Złoty für die Messung von Blutdruck, Blutfetten und HbA1c, die Kontrolle von Fitness und Krafttraining mehr Gesundheit als eine Zahl aus einem epigenetischen Labor.