Statines et risque de diabète de type 2 : les médicaments anticholestérol augmentent-ils le risque ?

Les statines sont l'une des classes de médicaments les plus prescrites au monde — utilisées en prévention primaire comme secondaire des maladies cardiovasculaires, elles abaissent le cholestérol LDL et, dans des dizaines de grands essais cliniques, réduisent de façon constante le risque de crise cardiaque, d'AVC et de décès d'origine cardiovasculaire. Leur profil de sécurité est l'un des mieux documentés de toute la pharmacologie, comme nous le détaillons dans notre fiche consacrée aux statines dans la base de connaissances.

Malgré cette réputation, la littérature médicale rapporte depuis plus d'une décennie un signal bien établi et reproductible : les statines augmentent le risque de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué. Il ne s'agit pas d'une théorie marginale issue d'une étude mal conçue — l'effet a été confirmé indépendamment dans l'essai randomisé et contrôlé contre placebo JUPITER ainsi que dans une méta-analyse regroupant 13 essais cliniques et plus de 91 000 participants, que nous détaillons plus loin dans cet article.

La preuve la plus solide du lien entre statines et risque de diabète provient d'une analyse de l'essai JUPITER — un grand essai randomisé, contrôlé contre placebo, mené en prévention primaire, c'est-à-dire chez des personnes sans maladie cardiovasculaire ni diabète diagnostiqués à l'inclusion.

Autrement dit, JUPITER n'a pas montré un risque de diabète unique et moyen pour tous les utilisateurs de statines — il a montré deux tableaux totalement différents selon le point de départ. Chez les personnes sans facteur de risque de diabète, la statine a apporté le plus grand bénéfice cardiovasculaire, sans coût supplémentaire en termes de diabète. Le risque était concentré exclusivement dans le groupe déjà exposé à un risque élevé de diabète.

Un argument supplémentaire en faveur de cette interprétation provient de l'analyse du délai jusqu'au diagnostic de diabète dans JUPITER. Le délai moyen entre le début du traitement et le diagnostic de diabète était de 84,3 semaines dans le groupe statine contre 89,7 semaines dans le groupe placebo — une différence de seulement 5,4 semaines. La statine n'a pas raccourci drastiquement le délai d'apparition de la maladie de plusieurs années, ni même de plusieurs mois, mais d'un peu plus d'un mois. Cela concorde avec l'hypothèse selon laquelle, chez des personnes présentant déjà des troubles du métabolisme glucidique, la statine avance légèrement le moment où un diabète déjà imminent ou très probable est formellement diagnostiqué, plutôt que de le provoquer de novo chez des personnes qui ne l'auraient jamais développé autrement.

JUPITER n'est qu'un seul essai, aussi vaste et bien conçu soit-il. Pour vérifier que ce résultat n'est pas le fruit du hasard d'une étude unique, il est utile de se pencher sur une méta-analyse regroupant les données de nombreux essais indépendants sur les statines, menés par des équipes différentes, dans des populations différentes et avec des molécules différentes.

Le mécanisme exact par lequel les statines augmentent le risque de diabète n'est pas encore totalement établi, mais deux hypothèses complémentaires figurent dans la littérature. La première concerne les cellules bêta du pancréas — les statines pourraient perturber la signalisation calcique de ces cellules, ce qui limiterait théoriquement la sécrétion d'insuline en réponse à un repas. La seconde concerne les tissus périphériques — muscles squelettiques et tissu adipeux — où les statines pourraient légèrement altérer la captation du glucose dépendante de l'insuline, c'est-à-dire aggraver l'insulinorésistance.

D'un point de vue pratique, le mécanisme exact importe moins sur le plan clinique que le fait que l'effet dépend du risque métabolique initial du patient — ce que confirment à la fois la stratification de JUPITER et l'observation selon laquelle le risque, dans la méta-analyse de Sattar, augmentait avec l'âge des participants aux essais.

Il vaut aussi la peine de comparer la nature des deux événements, pas seulement leur nombre. Le diabète de type 2 causé ou accéléré par une statine est une affection qui peut être surveillée, traitée et partiellement réversible par un changement de mode de vie ou des médicaments — et comme montré plus haut, il s'agit souvent surtout d'avancer un diagnostic de quelques semaines plutôt que de provoquer une maladie qui ne serait jamais apparue autrement. La crise cardiaque ou l'AVC qu'une statine prévient est un événement soudain, comportant un risque de décès ou d'invalidité permanente. Les auteurs des deux études — Ridker et al. pour JUPITER et Sattar et al. pour la méta-analyse — concluent explicitement que la balance bénéfice-risque reste clairement favorable aux statines, y compris dans les populations à risque accru de diabète.

Les données sur le délai jusqu'au diagnostic dans JUPITER (84,3 contre 89,7 semaines) mènent à une conclusion moins évidente, mais pratiquement importante : puisque les statines, dans la plupart des cas, ne créent pas de diabète à partir de rien mais avancent plutôt le moment du diagnostic formel chez des personnes déjà à risque, une surveillance glycémique de routine après le début d'un traitement par statine peut en pratique servir de test de dépistage involontaire du prédiabète.

Autrement dit, un patient dont la glycémie s'avère élevée un an après le début d'un traitement par statine était très probablement déjà en voie de développer un diabète — la statine a simplement permis au médecin et au patient de le découvrir un peu plus tôt qu'ils ne l'auraient fait autrement. Cela inverse la façon dont on peut envisager cet effet secondaire : plutôt que de le considérer uniquement comme un coût du traitement, on peut aussi y voir un signal d'alerte concernant un risque métabolique préexistant, jusque-là non détecté, qui aurait de toute façon nécessité une prise en charge.

Il est rare qu'un effet secondaire d'un médicament soit à la fois aussi bien documenté et aussi clairement remis en perspective par les études mêmes qui le décrivent. JUPITER et la méta-analyse de Sattar et al. ne laissent aucun doute sur le fait que les statines augmentent le risque de diabète de type 2 — mais elles ne laissent pas non plus de doute sur le fait que cet effet est concentré sur un groupe précis de patients et largement dépassé par le bénéfice cardiovasculaire, y compris au sein de ce même groupe.