TRT y estado de ánimo: ¿afectan las fluctuaciones de testosterona al bienestar mental?

Es un tema completamente distinto de la pregunta de si la terapia con testosterona trata la depresión clínica en hombres con hipogonadismo diagnosticado; hemos dedicado un artículo aparte a esa cuestión, porque la evidencia al respecto es más modesta y ambigua de lo que sugieren algunas afirmaciones de marketing. Aquí nos centramos exclusivamente en el mecanismo de las fluctuaciones del ánimo ligadas al ritmo de dosificación, no en el tratamiento de los trastornos del ánimo como tales.

Tras una inyección intramuscular o subcutánea de un éster de testosterona (como el enantato o el cipionato), los niveles hormonales en sangre suben rápidamente, alcanzando por lo general un pico entre 24 y 72 horas después, a menudo muy por encima del rango fisiológico, y luego descienden de forma gradual durante la semana o dos semanas siguientes hasta la próxima inyección. Con una pauta de administración cada dos o tres semanas en una sola dosis grande, esta brecha entre la concentración máxima y el punto más bajo antes de la siguiente inyección (el valle) puede ser considerable, y parece ser precisamente esta amplitud y velocidad de cambio, no el nivel medio de testosterona a lo largo del ciclo, lo que más importa para las fluctuaciones subjetivas del ánimo, la energía y la libido.

Durante la fase de pico, algunos hombres relatan un ánimo elevado, más energía y más confianza, a veces junto con irritabilidad o una menor tolerancia al estrés. Durante la fase de descenso, especialmente en los días justo antes de la siguiente inyección, se relatan fatiga, menor motivación, ánimo bajo y, a veces, irritabilidad marcada: un patrón que algunos pacientes describen como su propio “ciclo” predecible, correlacionado con su calendario de inyecciones.

El mecanismo para aliviar este efecto es matemáticamente sencillo: cuanto más frecuentemente se administra una dosis más pequeña, menor es la brecha entre la concentración máxima y la mínima dentro del ciclo de dosificación, porque la siguiente inyección “rellena” el nivel antes de que tenga ocasión de caer demasiado bajo. Este es uno de los principales argumentos clínicos para pasar de una dosificación cada dos o tres semanas a una semanal o más frecuente, incluso con la misma dosis mensual total, así como para formas de administración que por su propia naturaleza ofrecen un perfil de concentración más estable, como los geles transdérmicos, los parches o los implantes subcutáneos.

Conviene señalar que este estudio se realizó en una población específica de hombres con VIH e hipogonadismo, no en la población general de pacientes con TRT, pero el mecanismo farmacocinético que describe (una fluctuación mucho menor de las concentraciones con formas de liberación estable en comparación con inyecciones menos frecuentes) es universal e independiente de la causa subyacente del hipogonadismo.

La testosterona se convierte en parte en estradiol gracias a la enzima aromatasa, y los niveles de estradiol en sangre cambian con un ritmo similar, aunque no idéntico, a los cambios de testosterona; tras una inyección, el estradiol también sube y luego baja, con cierto desfase temporal. Algunos investigadores y clínicos sugieren que son las oscilaciones bruscas de la concentración de estradiol, y no solo la testosterona en sí, las que pueden explicar en parte los cambios de humor relatados subjetivamente, ya que los estrógenos tienen su propia influencia bien documentada sobre los sistemas de neurotransmisores implicados en la regulación del ánimo.

Este es un matiz práctico importante y poco obvio: en un paciente que relata cambios de humor pronunciados con una forma inyectable de TRT, simplemente reducir la dosis de testosterona sin cambiar la frecuencia de dosificación puede no resolver el problema, ya que seguirá existiendo una gran amplitud relativa de oscilación, solo que a valores absolutos más bajos. Cambiar la frecuencia de dosificación o la forma de administración suele ser una intervención más eficaz que cambiar únicamente el tamaño de la dosis.

También conviene distinguir los cambios de humor ligados al ritmo de dosificación de la pregunta de si la TRT “trata” el ánimo bajo o la depresión en general; es un tema distinto, estudiado por separado, en el que la evidencia de la eficacia de la terapia con testosterona como tratamiento de la depresión es mucho más modesta de lo que sugiere la creencia popular, y se refiere principalmente a hombres con hipogonadismo confirmado, no a la población general con ánimo bajo.

Los cambios de humor en la TRT son uno de esos problemas fáciles de interpretar erróneamente como una señal de que la terapia “no funciona” o de que hay que subir la dosis, cuando la solución real suele ser más sencilla: dosificar una cantidad menor con más frecuencia, o cambiar a otra forma del fármaco. Esta distinción es prácticamente útil y merece la pena plantearla al médico prescriptor, en lugar de interpretar cada bajón de ánimo como prueba de un déficit de testosterona.