MTHFR-Genmutation — was bedeutet das wirklich?

Verstehen

Überblick

MTHFR steht für Methylentetrahydrofolat-Reduktase — ein Enzym, das vom gleichnamigen Gen auf Chromosom 1 kodiert wird. Dieses Enzym katalysiert eine ganz bestimmte Reaktion im Folatstoffwechsel: die Umwandlung von 5,10-Methylentetrahydrofolat in 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), die biologisch aktive, im Blut zirkulierende Form von Folat, die anschließend als Methylgruppendonor im Methioninzyklus dient. Das MTHFR-Gen besitzt mehrere bekannte Varianten (Einzelnukleotid-Polymorphismen), von denen zwei — C677T und A1298C — in den letzten zwei Jahrzehnten enormes Interesse geweckt haben, zunächst wissenschaftlich, dann kommerziell.

Was MTHFR von einer typischen „seltenen genetischen Variante mit schweren Folgen“ unterscheidet, ist seine schlichte Häufigkeit. Das T-Allel von C677T kommt in heterozygoter Form bei mehreren Dutzend Prozent der kaukasischen Bevölkerung vor, und die vollständige Homozygotie (TT) reicht, je nach untersuchter Population und Weltregion, von unter einem bis über dreißig Prozent — die Häufigkeit ist bei Europäern, Lateinamerikanern und Teilen asiatischer Bevölkerungen hoch, während sie in afrikanischen Bevölkerungen typischerweise deutlich niedriger ist. Diese Verbreitung ist für die korrekte Einordnung eines Ergebnisses entscheidend: Eine Variante, die bei mehreren Dutzend Prozent gesunder, symptomfreier Menschen vorkommt, kann per epidemiologischer Definition kein starker, eigenständiger Faktor für eine schwere Erkrankung sein — wäre sie es, wäre die Krankheitslast in der Bevölkerung weit größer, als tatsächlich beobachtet wird.

Genau diese Einordnung — „wie ungewöhnlich ist mein Ergebnis wirklich“ — fehlt in der Art, wie kommerzielle Gentests und die dazugehörigen Marketingmaterialien MTHFR Kunden präsentieren, fast immer vollständig. Unternehmen, die „nutrigenomische“ Panels oder DNA-Tests direkt an Verbraucher verkaufen, beschreiben den Nachweis einer C677T- oder A1298C-Variante regelmäßig mit Formulierungen, die eine seltene, bedeutsame medizinische Entdeckung suggerieren — „Mutation“, „Methylierungsstörung“, „blockierte Entgiftung“ —, obwohl für eine Person europäischer Abstammung mindestens ein T- oder C-Allel dieser Varianten eher der statistischen Norm als der Ausnahme entspricht.

Die Position der großen Fachgesellschaften für klinische Genetik ist in dieser Frage eindeutig und, wichtig, explizit als Warnung vor übermäßigem Gebrauch des Tests formuliert. Das American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) veröffentlichte 2013 eine Praxisleitlinie, die wörtlich „fehlende Evidenz für MTHFR-Polymorphismus-Testung“ lautet, und stellt darin fest, dass zunehmende Evidenz auf einen minimalen klinischen Nutzen dieses Tests hinweist und er daher nicht im Rahmen der routinemäßigen Thrombophilie-Abklärung, der Diagnostik wiederholter Fehlgeburten oder der Testung symptomfreier Familienangehöriger angeordnet werden sollte. 2015 nahm das ACMG diese Empfehlung in seine „Choosing Wisely“-Liste auf — eine Initiative, die medizinische Verfahren mit geringem Nutzen kennzeichnet, die zu häufig angeordnet werden. Das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) kam zu einer analogen Schlussfolgerung bezüglich der Diagnostik von Unfruchtbarkeit und wiederholten Fehlgeburten. Beide Positionen stützen sich auf Metaanalysen, die den zuvor angenommenen bedeutsamen Zusammenhang zwischen dem MTHFR-Genotyp selbst und dem Risiko für venöse Thromboembolien oder koronare Herzkrankheit nicht bestätigen konnten, wenn die Variante unabhängig vom tatsächlichen Homocysteinspiegel betrachtet wurde.

Es lohnt sich, zwei völlig unterschiedliche Ebenen zu unterscheiden, auf denen MTHFR „Bedeutung“ haben kann. Die erste ist die biochemische Ebene — das Enzym existiert tatsächlich, die Varianten verändern tatsächlich seine Aktivität, und das wirkt sich tatsächlich auf die Effizienz der Umwandlung von Folat in seine aktive Form aus. Diese Ebene ist in der biochemischen Literatur gut und seit langem beschrieben und nicht umstritten. Die zweite ist die klinische Ebene — ändert das Wissen um den eigenen MTHFR-Genotyp praktisch irgendeine medizinische Entscheidung bei einer Person ohne bereits diagnostiziertes Problem (erhöhtes Homocystein, Folatmangel, eine konkrete Thrombose-Vorgeschichte)? Genau auf dieser zweiten Ebene sind sich die großen medizinischen Fachgesellschaften einig, dass die Antwort in der überwiegenden Mehrheit der Fälle „nein“ lautet — und genau diese Unterscheidung verwischt das kommerzielle Marketing für Gentests am häufigsten.

Wem kann das realistisch nützen? Die bei weitem engste, klinisch gerechtfertigte Gruppe sind Patienten mit bereits bestätigter, ungeklärter Hyperhomocysteinämie, bei denen ein klinischer Genetiker im Rahmen einer vertieften Beratung — nicht als Screening — die Bestimmung des Genotyps als einen von mehreren Bausteinen eines größeren Bildes erwägen kann. Für die überwiegende Mehrheit der Menschen, die ein MTHFR-Ergebnis im Rahmen eines Verbraucher-Panels erhalten haben oder im Kontext ungeklärter Symptome davon gehört haben, ist der wertvollste nächste Schritt nicht die weitere Beschäftigung mit dem Genotyp selbst, sondern die Messung der tatsächlichen, funktionellen Parameter — Homocystein, Vitamin B12 und Folat —, die den tatsächlichen Stoffwechselstatus weit zuverlässiger widerspiegeln als ein DNA-Befund.