Dutasteryd czy finasteryd: różnice, skuteczność i bezpieczeństwo w łysieniu androgenowym

Dihydrotestosteron (DHT) powstaje z testosteronu pod wpływem enzymu 5-alfa-reduktazy. U osób z genetyczną wrażliwością mieszków włosowych na androgeny DHT wiąże się z receptorem androgenowym w mieszku, co stopniowo skraca fazę wzrostu włosa i prowadzi do miniaturyzacji mieszka — włosy stają się cieńsze, krótsze i bardziej przejrzyste, aż w końcu przestają być widoczne. Blokada enzymu zmniejsza ilość DHT i spowalnia ten proces, a u części osób częściowo go odwraca.

Istnieją co najmniej dwa główne izoenzymy 5-alfa-reduktazy. Typ II występuje przede wszystkim w mieszkach włosowych (zwłaszcza w osłonce korzenia), prostacie i innych tkankach narządów płciowych. Typ I jest obecny głównie w gruczołach łojowych skóry (w tym skóry głowy), w wątrobie i w części innych tkanek. Finasteryd jest selektywnym inhibitorem typu II, natomiast dutasteryd — inhibitorem podwójnym, hamującym zarówno typ I, jak i typ II. Właśnie z tego wynika jego silniejszy wpływ na stężenie DHT we krwi i w skórze głowy.

Kluczowe pytanie brzmi, czy blokada także typu I ma znaczenie dla włosów. Autorzy jednego z pierwszych dużych badań porównawczych, opisanych poniżej, postawili hipotezę, że oba izoenzymy mogą mieć znaczenie w patogenezie łysienia, co uzasadniałoby przewagę leku podwójnego. Jest to jednak nadal wnioskowanie z wyników badań, a nie dowód mechanistyczny na poziomie pojedynczego mieszka — i zasługuje na ostrożność.

Te liczby wyjaśniają, skąd bierze się potoczne „90% kontra 70%”. Należy jednak pamiętać o dwóch zastrzeżeniach. Po pierwsze, badanie przeprowadzono u mężczyzn z przerostem prostaty i oceniano DHT w surowicy, a nie bezpośrednio w mieszku włosowym. Po drugie, w tym badaniu porównywano finasteryd w dawce 5 mg, a nie 1 mg stosowanej w łysieniu. Dawka 1 mg również silnie hamuje typ II i obniża DHT w surowicy mniej więcej w podobnym zakresie, ale ten konkretny wynik nie dotyczy bezpośrednio schematu stosowanego w łysieniu.

Istotna jest także zmienność: wśród osób przyjmujących finasteryd 5 mg odchylenie standardowe wyniosło ponad 18 punktów procentowych, a przy dutasterydzie 0,5 mg — około 3. Oznacza to, że przy finasterydzie część osób osiąga wyraźnie słabszą supresję DHT niż średnia, co może częściowo tłumaczyć, dlaczego u niektórych pacjentów odpowiedź na finasteryd jest niezadowalająca, a dutasteryd bywa rozważany jako drugi krok.

To najważniejszy dowód w tym temacie, bo dotyczy właściwej populacji (mężczyźni z łysieniem androgenowym), właściwej dawki finasterydu (1 mg) i właściwej dawki dutasterydu (0,5 mg, czyli takiej, jaka jest w kapsułce zarejestrowanej w przeroście prostaty). Wynik jest spójny z wcześniejszym, mniejszym badaniem tej samej grupy badawczej.

Warto odnotować, że dawka dutasterydu, która wygrała z finasterydem w badaniu Olsen, wynosiła aż 2,5 mg — pięciokrotnie więcej niż w standardowej kapsułce 0,5 mg. Dopiero późniejsze, większe badanie pokazało przewagę także przy 0,5 mg. To dobry przykład tego, dlaczego pojedynczych wyników nie należy traktować jako rozstrzygających.

Zwróć uwagę na dwa istotne ograniczenia. Po pierwsze, w meta-analizie znalazły się zaledwie trzy badania i łącznie 576 osób. Po drugie, wszystkie obejmowały 24 tygodnie leczenia. Odpowiedź na leki hamujące 5-alfa-reduktazę rozwija się miesiącami, a stabilny efekt ocenia się zwykle po roku lub dłużej, więc 24 tygodnie to dobry sygnał, ale nie odpowiedź na pytanie o skuteczność długoterminową.

Intuicja podpowiada, że lek obniżający DHT o ~95% powinien powodować więcej działań niepożądanych niż lek obniżający go o ~70%. W badaniach randomizowanych nie widać jednak wyraźnej różnicy: w pracy Gubelin Harcha liczba i nasilenie zdarzeń niepożądanych były podobne w grupach dutasterydu, finasterydu i placebo, a meta-analiza Zhou nie wykazała istotnej różnicy w zmianie libido między lekami. Jednocześnie 24 tygodnie i kilkaset osób to zbyt mało, by wychwycić rzadkie lub opóźnione problemy.

Ten wynik bywa przytaczany jako dowód, że 5-ARI nie wpływają na sferę seksualną u mężczyzn z łysieniem. To nadinterpretacja: brak istotności statystycznej przy szerokich przedziałach ufności oznacza niepewność, a nie brak ryzyka. Całą kontrowersję wokół działań niepożądanych (libido, nastrój, zespół po odstawieniu finasterydu) omawiamy osobno w artykule o skutkach ubocznych finasterydu — tutaj ważne jest tylko to, że nie ma dobrych danych, by twierdzić, że jeden z dwóch leków jest pod tym względem wyraźnie bezpieczniejszy.

Istotna praktyczna różnica między lekami dotyczy farmakokinetyki. Finasteryd ma krótki okres półtrwania, rzędu kilku godzin, a jego działanie odwraca się w ciągu tygodni od odstawienia. Dutasteryd wyróżnia się wyjątkowo długą eliminacją — w klasycznym badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników okres półtrwania sięgał do 5 tygodni przy wysokich stężeniach, a przy niskich stężeniach skracał się do około 3 dni (eliminacja nieliniowa). Zmienność międzyosobnicza klirensu była bardzo duża (współczynnik zmienności 70%).

Co to oznacza w praktyce? Po pierwsze, ewentualne działania niepożądane po odstawieniu dutasterydu mogą ustępować wolniej niż po finasterydzie, a pełny powrót do wyjściowego poziomu DHT zajmuje miesiące. Po drugie, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego dutasteryd wiąże się z wydłużonym okresem, w którym nie wolno oddawać krwi (znacznie dłuższym niż przy finasterydzie), a kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie powinny mieć kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. Po trzecie, dłuższe działanie bywa argumentem za rzadszym dawkowaniem, ale takie schematy nie mają solidnych badań porównawczych, więc nie powinny być traktowane jako zalecenie.

W Polsce, podobnie jak w większości krajów UE, dutasteryd w dawce 0,5 mg (w postaci kapsułek) jest zarejestrowany w objawowym łagodnym przeroście prostaty i wymaga recepty. W łysieniu androgenowym jego stosowanie jest poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label). Dutasteryd został natomiast zatwierdzony w tym wskazaniu w Korei Południowej i Japonii, co jest jednym z powodów, dla których dostępne są azjatyckie badania kliniczne. Finasteryd 1 mg ma w Polsce rejestrację w łysieniu androgenowym u mężczyzn.

Stosowanie leku poza wskazaniami nie jest nielegalne ani z definicji niewłaściwe — lekarz może je zaproponować po rozważeniu korzyści i ryzyka, zwłaszcza gdy finasteryd nie przynosi efektu. Oznacza to jednak, że informacje w ulotce nie odnoszą się do tego zastosowania, odpowiedzialność za decyzję jest wspólna, a pacjent powinien być świadomy, że ocena długoterminowego bezpieczeństwa w łysieniu opiera się na ekstrapolacji z przerostu prostaty. W badaniu porównawczym w przeroście prostaty (EPICS, ponad 1600 mężczyzn, 12 miesięcy) dutasteryd 0,5 mg i finasteryd 5 mg były równie skuteczne w redukcji objętości prostaty i objawów, a odsetek zdarzeń niepożądanych był podobny.

Podobnym nieporozumieniem jest przekonanie, że supresja DHT „do zera” jest celem samym w sobie. DHT pełni funkcje fizjologiczne w skórze, narządach płciowych i, według badań przedklinicznych, w mózgu (poprzez neurosteroidy powstające z udziałem 5-alfa-reduktaz). Dlatego pytanie nie brzmi 'jak maksymalnie obniżyć DHT', tylko 'jaki stopień obniżenia daje wystarczający efekt na włosach przy akceptowalnym ryzyku'.

Z punktu widzenia farmakologii i badań randomizowanych dutasteryd jest silniejszym lekiem niż finasteryd 1 mg — i to jest dobrze udokumentowane. Z punktu widzenia praktyki klinicznej pytanie jest jednak inne: czy ten dodatkowy efekt jest wart wyjścia poza rejestrację, dłuższej eliminacji z organizmu i braku danych długoterminowych porównujących oba leki? Dla większości osób odpowiedź brzmi: najpierw finasteryd, ocena po roku, a dutasteryd jako świadoma decyzja wraz z lekarzem, jeśli efekt jest niewystarczający. Niezależnie od wyboru, najważniejsze są realistyczne oczekiwania, regularna ocena efektu i szybka reakcja na niepokojące objawy.