MTHFR — mutacja genu, co to znaczy?

Zrozum

Opis

MTHFR to skrót od reduktazy metylenotetrahydrofolianowej — enzymu kodowanego przez gen o tej samej nazwie, znajdujący się na chromosomie 1. Enzym ten katalizuje jedną konkretną reakcję w szlaku metabolizmu folianów: przekształcenie 5,10-metylenotetrahydrofolianu w 5-metylotetrahydrofolian (5-MTHF), czyli biologicznie aktywną, krążącą formę kwasu foliowego, która jest następnie wykorzystywana jako dawca grupy metylowej w cyklu metioninowym. Gen MTHFR ma kilka znanych wariantów (polimorfizmów jednonukleotydowych), z których dwa — C677T i A1298C — stały się w ostatnich dwóch dekadach obiektem ogromnego zainteresowania, najpierw naukowego, a potem komercyjnego.

To, co odróżnia MTHFR od typowego "rzadkiego wariantu genetycznego o poważnych konsekwencjach", to jego częstość. Allel T warunku C677T występuje w formie heterozygotycznej u kilkudziesięciu procent populacji kaukaskiej, a pełna homozygotyczność (TT) dotyczy, zależnie od badanej populacji i regionu geograficznego, od poniżej jednego do ponad trzydziestu procent ludzi — u Europejczyków, mieszkańców Ameryki Łacińskiej i części populacji azjatyckich częstość bywa wysoka, podczas gdy w populacjach afrykańskich jest zwykle znacznie niższa. Ta skala rozpowszechnienia ma fundamentalne znaczenie dla interpretacji wyniku: wariant obecny u kilkudziesięciu procent zdrowych, bezobjawowych ludzi nie może być — z definicji epidemiologicznej — silnym, samodzielnym czynnikiem poważnej choroby, bo gdyby był, obciążenie chorobowe w populacji byłoby nieporównywalnie większe niż obserwowane w rzeczywistości.

To właśnie ta kalibracja — "jak bardzo niezwykły jest mój wynik" — jest najczęściej całkowicie nieobecna w sposobie, w jaki komercyjne testy genetyczne i towarzyszące im materiały marketingowe przedstawiają MTHFR klientom. Firmy sprzedające panele "nutrigenomiczne" czy testy DNA kierowane bezpośrednio do konsumenta regularnie opisują wykrycie wariantu C677T lub A1298C językiem sugerującym rzadkie, istotne odkrycie medyczne — "mutacja", "zaburzenie metylacji", "zablokowana detoksykacja" — mimo że dla osoby pochodzenia europejskiego posiadanie przynajmniej jednego allela T jest bliższe normie statystycznej niż wyjątkowi.

Stanowisko głównych towarzystw genetyki klinicznej jest w tej sprawie jednoznaczne i, co istotne, sformułowane expressis verbis jako przestroga przed nadużywaniem testu. Amerykańskie Kolegium Genetyki Medycznej i Genomiki (ACMG) opublikowało w 2013 roku wytyczną praktyczną zatytułowaną dosłownie "brak dowodów na testowanie polimorfizmu MTHFR", w której stwierdza, że narastające dowody wskazują na minimalną użyteczność kliniczną tego testu i że nie powinien on być zlecany w ramach rutynowej oceny trombofilii, diagnostyki nawracających poronień ani badania bezobjawowych członków rodziny. W 2015 roku ACMG umieściło to zalecenie na liście "Choosing Wisely" — inicjatywy wskazującej procedury medyczne o niskiej wartości, które są zlecane zbyt często. Amerykańskie Kolegium Położników i Ginekologów (ACOG) doszło do analogicznego wniosku w odniesieniu do diagnostyki niepłodności i poronień nawracających. Oba stanowiska opierają się na metaanalizach, które nie potwierdziły wcześniej zakładanego, istotnego związku między samym genotypem MTHFR a ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej czy choroby niedokrwiennej serca, gdy sam wariant analizowano w oderwaniu od rzeczywistego poziomu homocysteiny.

Warto rozróżnić dwa zupełnie różne poziomy, na których można mówić o "znaczeniu" MTHFR. Pierwszy to poziom biochemiczny — enzym faktycznie istnieje, warianty faktycznie zmieniają jego aktywność, a to z kolei faktycznie wpływa na efektywność przekształcania folianów w aktywną formę. Ten poziom jest dobrze i od dawna opisany w literaturze biochemicznej i nie jest przedmiotem kontrowersji. Drugi to poziom kliniczny — czy znajomość własnego genotypu MTHFR zmienia w praktyce jakąkolwiek decyzję medyczną u osoby bez już zdiagnozowanego problemu (podwyższonej homocysteiny, niedoboru folianów, konkretnego wywiadu klotycznego). To właśnie na tym drugim poziomie główne towarzystwa medyczne są zgodne, że odpowiedź w zdecydowanej większości przypadków brzmi "nie" — i to jest rozróżnienie, które komercyjny marketing testów genetycznych najczęściej zaciera.

Komu może się to realnie przydać? Zdecydowanie najwęższą, uzasadnioną klinicznie grupą są pacjenci z już potwierdzoną, niewyjaśnioną hiperhomocysteinemią, u których lekarz genetyk kliniczny może — w ramach pogłębionego poradnictwa, nie jako badanie przesiewowe — rozważyć sprawdzenie genotypu jako jeden z elementów szerszego obrazu. Dla przeważającej większości osób, które otrzymały wynik testu MTHFR w ramach panelu konsumenckiego lub usłyszały o nim w kontekście niewyjaśnionych objawów, najbardziej wartościowym krokiem nie jest pogłębianie wiedzy o samym genotypie, lecz zbadanie rzeczywistych, funkcjonalnych parametrów — poziomu homocysteiny, witaminy B12 i kwasu foliowego — które odzwierciedlają faktyczny status metaboliczny znacznie lepiej niż sam zapis DNA.