NLPZ a ciśnienie krwi i nerki: kto powinien uważać

Prostaglandyny pełnią w nerkach rolę regulatora. Rozszerzają drobne naczynia doprowadzające krew do kłębuszków nerkowych, sprzyjają wydalaniu sodu i wody oraz modulują działanie układu renina-angiotensyna. Gdy NLPZ hamują ich produkcję, naczynia nerkowe się zwężają, a nerka zatrzymuje więcej sodu i wody. Zwiększa się objętość krwi krążącej i opór naczyniowy, co przekłada się na wzrost ciśnienia. U osób zdrowych, z dobrze wypełnionym łożyskiem naczyniowym, nerki zwykle tę zmianę kompensują. Problem pojawia się wtedy, gdy ukrwienie nerek już jest zależne od prostaglandyn, czyli przy odwodnieniu, niewydolności serca, marskości wątroby, przewlekłej chorobie nerek i u osób starszych.

Ten sam mechanizm wyjaśnia, dlaczego NLPZ osłabiają działanie wielu leków na nadciśnienie. Inhibitory ACE, sartany, leki moczopędne i beta-blokery działają po części przez wpływ na gospodarkę sodowo-wodną i układ renina-angiotensyna, w którym prostaglandyny odgrywają rolę pośrednika. Gdy zostaną zablokowane, skuteczność leczenia hipotensyjnego może spaść, a więc osoba, która 'trzyma ciśnienie w ryzach', po kilku dniach NLPZ może zaobserwować wyższe wartości. Opisujemy to jako wyjaśnienie mechanistyczne: ma ono poparcie w obserwacjach klinicznych opisanych niżej, ale same mechanizmy bywają bardziej złożone.

Jak to czytać? Po pierwsze, 5 mmHg to wartość średnia z bardzo różnych badań: przedział ufności jest szeroki (1,2-8,7), więc u jednych osób efekt będzie bliski zeru, a u innych znacznie większy. Po drugie, 5 mmHg dla jednej osoby to niewiele, ale w skali populacji przesunięcie ciśnienia o taką wartość ma znaczenie dla ryzyka udaru i zawału, co sami autorzy podkreślają w sformułowaniu o możliwym zwiększeniu chorobowości. Po trzecie, to analiza z 1994 roku, w której dominowały starsze leki i inne schematy; pokazuje kierunek efektu, ale nie jest ostatnim słowem.

Istotna jest też obserwacja, że działanie NLPZ było największe u osób przyjmujących beta-blokery. To wniosek z danych zbiorczych, więc nie wolno go uogólniać na każdego pacjenta, ale praktycznie oznacza, że ktokolwiek leczy nadciśnienie, powinien traktować NLPZ jako lek, który może wpłynąć na skuteczność tej terapii.

To ważne uzupełnienie, bo pokazuje wpływ na ciśnienie w nowoczesnym, dobrze zaprojektowanym badaniu z pomiarem całodobowym, a nie tylko pojedynczym pomiarem w gabinecie. Trzeba jednak pamiętać o kontekście: to były dawki receptowe, wyższe niż typowe dawki sprzedawane bez recepty, a uczestnikami były osoby w średnim i starszym wieku z chorobami stawów i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wynik nie oznacza więc, że jedna tabletka ibuprofenu z apteki podniesie ciśnienie o 3,7 mmHg. Oznacza, że przy regularnym, wielomiesięcznym stosowaniu ibuprofenu w dawkach receptowych ciśnienie przeciętnie rośnie, a nadciśnienie rozwija się częściej niż po celekoksybie.

Różnice między lekami bywają więc mniejsze niż między krótkim a długim stosowaniem i niż między niską a wysoką dawką. W przeglądzie, który opisujemy w artykule o ibuprofenie i alkoholu, autorzy wskazują, że ryzyko NLPZ ma charakter ciągły i zależy od całkowitej ekspozycji, a więc od dawki i czasu stosowania.

W pierwszym rzędzie NLPZ mogą powodować ostre uszkodzenie nerek, czyli nagłe pogorszenie ich funkcji, zwykle w warunkach, w których ukrwienie nerek zależy od prostaglandyn: przy odwodnieniu, upale, wymiotach i biegunce, w niewydolności serca czy po dużym wysiłku. W większości przypadków uszkodzenie jest odwracalne po odstawieniu leku, ale wymaga rozpoznania. Drugim zagadnieniem jest przewlekła choroba nerek (PChN): czy długotrwałe stosowanie NLPZ przyspiesza jej powstawanie lub postęp.

Jak to interpretować? Metaanaliza obejmuje wyłącznie badania obserwacyjne i interwencyjne o bardzo dużej heterogeniczności (I2 powyżej 90%), a osoby przewlekle przyjmujące NLPZ różnią się od pozostałych: częściej mają choroby stawów, cukrzycę, nadciśnienie, więc część związku może wynikać z chorób podstawowych i z innych leków. Ostrożny wniosek jest taki, że istnieje spójny sygnał związku przewlekłego stosowania NLPZ z PChN, a najsilniejszy wydaje się u osób, które już mają chorobę nerek. Przyczynowość nie jest udowodniona. Wyniki kreatyniny i eGFR opisujemy w haśle o kreatyninie i eGFR.

Termin 'triple whammy' (potrójny cios) opisuje jednoczesne stosowanie leku moczopędnego, inhibitora układu renina-angiotensyna-aldosteron (inhibitor ACE lub sartan) i NLPZ. Każdy z tych elementów zaburza ukrwienie kłębuszków nerkowych w inny sposób: lek moczopędny zmniejsza objętość krwi krążącej, inhibitor ACE lub sartan rozszerza naczynie odprowadzające z kłębuszka, a NLPZ zwęża naczynie doprowadzające. Razem mogą doprowadzić do spadku filtracji kłębuszkowej, zwłaszcza gdy nakłada się na to odwodnienie.

Dwa niezależne źródła wskazują ten sam kierunek, ale z ważnymi zastrzeżeniami. Ryzyko bezwzględne było niskie (incydent ostrego uszkodzenia nerek 7 na 10 000 osobolat w kohorcie), podwójne połączenia nie wykazały wzrostu, metaanaliza opiera się na badaniach kliniczno-kontrolnych o niskiej pewności dowodów i dużej heterogeniczności, a wzrost śmiertelności nie został wykazany. Najbardziej praktyczny wniosek dotyczy pierwszych tygodni: największe ryzyko występuje na początku jednoczesnego stosowania, więc to wtedy trzeba najbardziej uważać na odwodnienie i objawy.

Pierwszym skojarzeniem jest paracetamol, bo nie wpływa na nerki ani na żołądek tak jak NLPZ. Okazuje się jednak, że i on nie jest całkowicie neutralny dla ciśnienia, o czym świadczy badanie randomizowane w osobnej populacji osób z nadciśnieniem.

To badanie dotyczy dawki 4 g na dobę przez dwa tygodnie, czyli maksymalnej dawki, a nie jednorazowej tabletki, a uczestnikami były osoby z już rozpoznanym nadciśnieniem. Nie oznacza, że paracetamol jest 'gorszy' od NLPZ, lecz że żaden doustny lek przeciwbólowy nie jest całkowicie obojętny dla ciśnienia, jeśli stosuje się go regularnie i w wysokiej dawce. O dawkowaniu, wątrobie i alkoholu w odniesieniu do paracetamolu piszemy w artykule o maksymalnej dawce paracetamolu.

Wniosek praktyczny: dla bólu miejscowego w chorobie zwyrodnieniowej stawów NLPZ stosowane na skórę mają dowód skuteczności, choć umiarkowany i dla mniejszości osób, a w badaniach nie obserwowano wyraźnej różnicy w ogólnoustrojowych działaniach niepożądanych względem podłoża. Przegląd ma jednak ograniczenia: jakość dowodów na temat bezpieczeństwa ogólnoustrojowego jest bardzo niska, wiele danych z zakończonych badań pozostało niepublikowanych, a dla innych stanów bólowych (na przykład ostre skręcenia, ból mięśni) przeglądu przewlekłego nie można stosować. Osoby z PChN lub w grupach ryzyka powinny omówić także żele z lekarzem lub farmaceutą.

NLPZ pozostają skutecznymi lekami i dla zdrowej osoby krótkie, doraźne stosowanie jest zwykle uzasadnione. Dane pokazują jednak, że przy nadciśnieniu, chorobie nerek, w starszym wieku i przy łączeniu z lekami moczopędnymi oraz inhibitorami ACE lub sartanami warto zmienić domyślną strategię. Nie chodzi o paniczne unikanie, tylko o trzy decyzje: czy ból naprawdę wymaga leku ogólnoustrojowego, czy można zastosować lek miejscowy lub metodę niefarmakologiczną, i czy ktoś znający pełną listę leków potwierdził, że to połączenie jest dla nas bezpieczne.