Der Jo-Jo-Effekt nach Absetzen von GLP-1-Medikamenten: Was zeigen Daten aus verlängerter Beobachtung?

GLP-1-Rezeptoragonisten (Semaglutid) und duale GIP/GLP-1-Agonisten (Tirzepatid) werden üblicherweise anhand des am Ende der Beobachtungsperiode einer Zulassungsstudie erreichten Ergebnisses dargestellt — 68 oder 72 Wochen regelmäßiger Anwendung. Deutlich seltener wird besprochen, was danach passiert, wenn die Behandlung beendet wird — aus Entscheidung des Patienten, wegen Lieferunterbrechungen, aus Kostengründen oder bei Erreichen des angestrebten Gewichtsziels.

Zwei unabhängige Studien mit verlängerter Beobachtung — eine zu Semaglutid (die Verlängerung der STEP-1-Studie), eine zu Tirzepatid (die SURMOUNT-4-Studie, von Anfang an mit einer randomisierten Absetzphase konzipiert) — geben eine übereinstimmende Antwort auf diese Frage: Das Absetzen des Medikaments führt bei den meisten Patienten innerhalb eines Jahres zu einer bedeutenden Wiederzunahme des verlorenen Gewichts, begleitet von einem teilweisen Rückgang der Verbesserung der Stoffwechselparameter.

Mit anderen Worten: Ein Jahr nach dem Absetzen des Medikaments hatten Patienten etwa zwei Drittel des zuvor verlorenen Gewichts wieder zugenommen, behielten jedoch weiterhin eine bedeutende, wenn auch deutlich kleinere als auf dem Höhepunkt der Behandlung, Nettoreduktion gegenüber dem Ausgangsgewicht. Das ist also keine vollständige, hundertprozentige Rückkehr zum Ausgangspunkt, aber auch kein Erhalt des vollen therapeutischen Effekts ohne fortgesetzte Behandlung.

Der Mechanismus der Gewichtszunahme nach Absetzen von GLP-1-Medikamenten ist kein Geheimnis und kein Zeichen eines Therapieversagens — er ergibt sich direkt aus der Physiologie der Appetit- und Gewichtsregulation, gut beschrieben bereits vor der Ära der GLP-1-Medikamente. Der Körper verteidigt sein vorheriges, höheres Gewicht mittels eines Satzes von Hormonen, die Appetit und Energieverbrauch regulieren und die sich nach bedeutsamem Gewichtsverlust (unabhängig von der Methode — Diät, Chirurgie, Medikamente) in einer Weise verändern, die die Wiedererlangung des verlorenen Gewichts begünstigt: Ghrelin (ein appetitstimulierendes Hormon) steigt, während Leptin und andere Sättigungssignale in einem Ausmaß sinken, das nicht proportional zum tatsächlichen Verlust an Fettgewebe ist.

GLP-1-Medikamente beseitigen diesen Mechanismus nicht — sie wirken ihm pharmakologisch entgegen, solange sie in ausreichender Konzentration im Körper vorhanden sind. Semaglutid und Tirzepatid haben eine Halbwertszeit von etwa 5-7 Tagen, was bedeutet, dass ihre Wirkung auf GLP-1-Rezeptoren (und bei Tirzepatid auch GIP-Rezeptoren) innerhalb einiger Wochen nach der letzten Dosis abklingt. Wenn die pharmakologische Gegenwirkung auf Hunger und Sättigung endet, gewinnen die natürlichen, durch die Therapie selbst unveränderten Mechanismen zur Verteidigung des Körpergewichts erneut die Oberhand, was erklärt, warum die Gewichtszunahme nach Absetzen die Regel ist, nicht die Ausnahme.

Beide Studien zeigten, dass die Gewichtszunahme nach Absetzen des Medikaments kein isoliertes Phänomen ist — sie geht mit einem teilweisen Rückgang der während der Behandlung erreichten kardiometabolischen Verbesserungen einher. In einer Post-hoc-Analyse von SURMOUNT-4 war ein höheres Ausmaß der Gewichtszunahme nach Absetzen von Tirzepatid mit einer stärkeren Umkehr günstiger Veränderungen bei Taillenumfang, Blutdruck, Nicht-HDL-Cholesterin, glykämischen Parametern und Insulinresistenz verbunden.

Rund um das Thema des Absetzens von GLP-1-Medikamenten hat sich einiger Rat zur „Schadensbegrenzung” angesammelt — wie man die Gewichtszunahme nach Behandlungsende minimiert. Ein Teil davon hat vernünftige physiologische Grundlagen, aber wenig davon wurde in dedizierten, großen RCTs speziell in diesem Absetzkontext getestet, statt im allgemeinen Kontext des Gewichtserhalts nach irgendeiner Abnehmmethode.

Die Gewichtszunahme nach Absetzen von GLP-1-Medikamenten ist kein Argument gegen ihre Anwendung — es ist ein Argument dafür, Adipositas als chronische Krankheit zu behandeln, die bei vielen Patienten einen langfristigen therapeutischen Ansatz erfordert, statt eines einmaligen „Kurs”-Behandlung. Die Entscheidung über ein eventuelles Absetzen sollte, wie die Entscheidung über den Behandlungsbeginn, gemeinsam mit dem Arzt getroffen werden, mit vollem Bewusstsein darüber, was Daten aus verlängerter Beobachtung zeigen, statt der Annahme, dass ein einmal erreichter Effekt ohne weitere Maßnahmen dauerhaft ist.