Statine und das Risiko für Typ-2-Diabetes: Erhöhen Cholesterinsenker das Risiko?

Statine gehören zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamentenklassen — eingesetzt sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, senken sie das LDL-Cholesterin und reduzieren in Dutzenden großer klinischer Studien konsistent das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulären Tod. Ihr Sicherheitsprofil gehört zu den am besten dokumentierten der gesamten Pharmakologie, wie wir ausführlicher in unserem Wissensdatenbank-Eintrag zu Statinen beschreiben.

Trotz dieses Rufs zeigt die medizinische Literatur seit über einem Jahrzehnt ein gut bestätigtes, reproduzierbares Signal: Statine erhöhen das Risiko für neu diagnostizierten Typ-2-Diabetes. Das ist keine Randtheorie aus einer einzigen, schlecht konzipierten Studie — der Effekt wurde unabhängig sowohl in der randomisierten, placebokontrollierten JUPITER-Studie als auch in einer gepoolten Metaanalyse von 13 klinischen Studien mit über 91.000 Teilnehmern bestätigt, auf die wir im weiteren Verlauf dieses Artikels eingehen.

Der stärkste Beleg für den Zusammenhang zwischen Statinen und Diabetesrisiko stammt aus einer Analyse der JUPITER-Studie — einer großen, randomisierten, placebokontrollierten Primärpräventionsstudie, das heißt bei Personen ohne bereits diagnostizierte Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Diabetes zu Studienbeginn.

Mit anderen Worten: JUPITER zeigte kein einheitliches, gemitteltes Diabetesrisiko für alle Statinanwender — sondern zwei völlig unterschiedliche Bilder, je nach Ausgangslage. Bei Personen ohne Diabetes-Risikofaktoren lieferte das Statin den größten kardiovaskulären Nutzen bei null zusätzlichen Kosten in Form von Diabetes. Das Risiko konzentrierte sich ausschließlich auf die Gruppe, die ohnehin bereits ein erhöhtes Diabetesrisiko hatte.

Ein weiteres Argument für diese Interpretation liefert die Analyse der Zeit bis zur Diabetesdiagnose in JUPITER. Die durchschnittliche Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur Diabetesdiagnose betrug 84,3 Wochen in der Statin-Gruppe gegenüber 89,7 Wochen in der Placebo-Gruppe — ein Unterschied von nur 5,4 Wochen. Das Statin verkürzte die Zeit bis zur Erkrankung nicht drastisch um Jahre oder auch nur Monate, sondern um gut einen Monat. Das passt zur Hypothese, dass das Statin bei Menschen mit bereits bestehenden Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels den Zeitpunkt, an dem ein ohnehin unausweichlicher oder sehr wahrscheinlicher Diabetes formal diagnostiziert wird, nur geringfügig vorverlegt, statt ihn de novo bei Personen auszulösen, bei denen er sich sonst nie entwickelt hätte.

JUPITER ist eine, wenn auch große und gut konzipierte, Studie. Um zu prüfen, ob das Ergebnis nicht nur ein Zufallsbefund einer einzelnen Studie ist, lohnt sich der Blick auf eine gepoolte Metaanalyse, die Daten aus vielen unabhängigen Statin-Studien verschiedener Forschungsteams, verschiedener Populationen und mit verschiedenen Wirkstoffen zusammenführt.

Der genaue Mechanismus, über den Statine das Diabetesrisiko erhöhen, ist noch nicht vollständig geklärt, aber in der Literatur finden sich zwei sich ergänzende Hypothesen. Die erste betrifft die Betazellen der Bauchspeicheldrüse — Statine könnten die kalziumabhängige Signalübertragung in diesen Zellen stören, was theoretisch die Insulinausschüttung als Reaktion auf eine Mahlzeit einschränken könnte. Die zweite betrifft periphere Gewebe — Skelettmuskulatur und Fettgewebe —, wo Statine die insulinabhängige Glukoseaufnahme geringfügig verschlechtern, also die Insulinresistenz verstärken könnten.

Aus praktischer Sicht ist der genaue Mechanismus klinisch weniger relevant als die Tatsache, dass der Effekt vom metabolischen Ausgangsrisiko des Patienten abhängt — bestätigt sowohl durch die Stratifizierung in JUPITER als auch durch die Beobachtung, dass das Risiko in der Sattar-Metaanalyse mit dem Alter der Studienteilnehmer anstieg.

Es lohnt sich auch, die Art beider Ereignisse zu vergleichen, nicht nur ihre Anzahl. Ein durch ein Statin verursachter oder beschleunigter Typ-2-Diabetes ist ein Zustand, der überwacht, behandelt und durch Lebensstiländerungen oder Medikamente teilweise rückgängig gemacht werden kann — und wie oben gezeigt, geht es in vielen Fällen eher um eine um wenige Wochen vorgezogene Diagnose als um das Auslösen einer Krankheit, die sonst nie aufgetreten wäre. Der Herzinfarkt oder Schlaganfall, den ein Statin verhindert, ist ein plötzliches Ereignis mit Todes- oder dauerhaftem Behinderungsrisiko. Die Autoren beider Arbeiten — Ridker et al. in JUPITER und Sattar et al. in der Metaanalyse — kommen ausdrücklich zu dem Schluss, dass die Nutzen-Risiko-Bilanz für Statine eindeutig günstig bleibt, auch in Populationen mit erhöhtem Diabetesrisiko.

Die Daten zur Zeit bis zur Diabetesdiagnose aus JUPITER (84,3 gegenüber 89,7 Wochen) führen zu einer weniger offensichtlichen, aber praktisch bedeutsamen Schlussfolgerung: Da Statine in den meisten Fällen keinen Diabetes aus dem Nichts erzeugen, sondern den Zeitpunkt der formalen Diagnose bei bereits gefährdeten Personen vorverlegen, kann eine routinemäßige Blutzuckerüberwachung nach Beginn einer Statintherapie faktisch als zusätzlicher, unbeabsichtigter Screening-Test auf Prädiabetes fungieren.

Mit anderen Worten: Ein Patient, bei dem nach einem Jahr Statintherapie ein erhöhter Blutzucker festgestellt wird, war höchstwahrscheinlich ohnehin auf dem Weg zum Diabetes — das Statin sorgte lediglich dafür, dass Arzt und Patient etwas früher davon erfuhren, als es sonst der Fall gewesen wäre. Das kehrt die Sichtweise auf diese Nebenwirkung um: Statt sie nur als Kosten der Therapie zu betrachten, kann man sie auch als Warnsignal für ein bereits bestehendes, zuvor nicht erkanntes metabolisches Risiko verstehen, das ohnehin einer Behandlung bedurft hätte.

Es kommt selten vor, dass eine Arzneimittelnebenwirkung gleichzeitig so gut belegt und so klar durch dieselben Studien relativiert wird, die sie beschreiben. JUPITER und die Sattar-Metaanalyse lassen keinen Zweifel daran, dass Statine das Risiko für Typ-2-Diabetes erhöhen — sie lassen aber auch keinen Zweifel daran, dass sich dieser Effekt auf eine bestimmte Patientengruppe konzentriert und durch den kardiovaskulären Nutzen, selbst in dieser Gruppe, um ein Vielfaches übertroffen wird.