TRT a zakrzepica żylna: co wiemy po badaniu TRAVERSE

Zakrzepica żylna (ZŻ), obejmująca zakrzepicę żył głębokich (DVT) i zatorowość płucną (ZP), to trzecia pod względem częstości ostra choroba sercowo-naczyniowa. Zakrzep powstaje najczęściej w żyłach kończyn dolnych, a gdy oderwie się i dotrze do płuc, może zagrażać życiu. Pytanie, czy terapia testosteronem zwiększa to ryzyko, wraca regularnie od lat — od wczesnych ostrzeżeń agencji regulacyjnych, przez doniesienia z pojedynczych ośrodków, po największe dotąd badanie randomizowane.

Uczciwa odpowiedź wymaga rozróżnienia trzech poziomów dowodów: badań randomizowanych (najmocniejsze, ale często zbyt małe, by wykryć rzadkie zdarzenia), badań obserwacyjnych (duże, lecz podatne na zakłócenia) oraz mechanizmów biologicznych (wiarygodne, lecz nieudowodnione klinicznie). W tym artykule omawiamy je po kolei, podając liczby wyłącznie z publikacji źródłowych.

Najlepiej udokumentowanym mechanizmem jest wpływ testosteronu na układ krwiotwórczy. Androgeny pobudzają produkcję czerwonych krwinek: zwiększają wytwarzanie erytropoetyny i obniżają poziom hepcydyny, co zwiększa dostępność żelaza dla szpiku. Skutkiem bywa wzrost hematokrytu — odsetka objętości krwi zajmowanego przez krwinki czerwone. Im wyższy hematokryt, tym większa lepkość krwi i teoretycznie większa skłonność do powstawania zakrzepów. To dlatego monitorowanie hematokrytu jest stałym elementem kontroli TRT, a szczegóły opisujemy we wpisie o hematokrycie na TRT.

Drugi możliwy mechanizm dotyczy czynników krzepnięcia i płytek krwi oraz stanu zapalnego. Testosteron może wpływać na stężenia niektórych białek układu krzepnięcia i fibrynolizy, a część badań sugeruje zmiany liczby leukocytów i płytek w trakcie leczenia. Trzeci to konwersja do estradiolu, który u kobiet w terapii hormonalnej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ZŻ — ale w odniesieniu do mężczyzn na TRT jest to hipoteza, a nie udowodnione zjawisko. Wreszcie nie można wykluczyć, że część zdarzeń zakrzepowych wynika z nakładania się czynników ryzyka: operacji, unieruchomienia, nowotworu czy nieleczonej trombofilii.

Jak czytać ten wynik? Po pierwsze, TRAVERSE jest największym i najlepiej zaprojektowanym badaniem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego testosteronu: odpowiada na pytanie o zawał, udar i zgon sercowo-naczyniowy, i w tym zakresie nie wykazało niekorzystnego efektu. Po drugie, zatorowość płucna, migotanie przedsionków i ostre uszkodzenie nerek były zdarzeniami drugorzędnymi, a ich wyższa częstość w grupie testosteronu została przez autorów odnotowana jako sygnał bezpieczeństwa, a nie rozstrzygnięty efekt przyczynowy — badanie nie było zaprojektowane i dobrane statystycznie do rozstrzygania o tych punktach końcowych.

Po trzecie, populacja badania to mężczyźni starsi, z chorobami serca lub ich wysokim ryzykiem; nie wolno przenosić wyników bezpośrednio na młodszych mężczyzn bez takich obciążeń, choć nie ma powodu sądzić, że u nich jest gorzej. Po czwarte, stosowano jeden preparat (żel transdermalny); wyniki dla zastrzyków o długim działaniu mogą się różnić, bo profil stężeń jest inny. Kontrolę sercowo-naczyniową szerzej opisujemy w naszym wpisie o ryzyku zawału na TRT.

Zanim opublikowano TRAVERSE, odpowiedzi szukano w zbiorczych analizach mniejszych badań. Jedna z nich objęła wyłącznie badania z randomizacją.

Te dane trzeba czytać razem z TRAVERSE. Zakrzepica żylna jest zdarzeniem względnie rzadkim, więc badania liczące od stu do kilkuset osób i trwające kilka miesięcy mają bardzo małą moc statystyczną, by wykryć różnicę. Wynik 'brak istotnego związku' w takiej analizie oznacza więc 'nie wykryto', a nie 'wykluczono'. Dlatego sygnał z TRAVERSE — jedyne badanie, które było duże i długie — należy traktować poważnie, choć z zachowaniem ostrożności co do jego wielkości.

Skoro najbardziej wiarygodny mechanizm biegnie przez czerwone krwinki, naturalnym pytaniem jest, czy ryzyko zakrzepicy zależy od tego, czy hematokryt faktycznie wzrósł. Odpowiada na nie duża analiza obserwacyjna z amerykańskiej bazy danych klinicznych.

Praktyczny sens jest taki: ryzyko nie wydaje się rozkładać równomiernie na wszystkich leczonych, lecz skupiać się u tych, u których hematokryt rośnie ponad granicę (w tym badaniu 52%). Nie jest jasne, czy to sam hematokryt jest przyczyną, czy wskaźnikiem innych cech (np. bezdechu sennego, palenia, odwodnienia, przeszacowanej dawki) — ale w obu interpretacjach regularne monitorowanie i reagowanie na wysoki hematokryt są uzasadnione. Konkretne progi decyzyjne i sposoby postępowania omawia wpis o bezpiecznej wartości hematokrytu.

Nie wszyscy mężczyźni rozpoczynający TRT mają to samo wyjściowe ryzyko zakrzepicy. Za największy czynnik ryzyka kolejnego zdarzenia uznaje się wcześniejszą zakrzepicę żylną lub zatorowość płucną. Istotne są też: trombofilie wrodzone (np. mutacja czynnika V Leiden) i nabyte (np. obecność antykoagulantu toczniowego), choroba nowotworowa, niedawna operacja, długie unieruchomienie lub podróż, otyłość, palenie tytoniu, odwodnienie oraz równoczesne stosowanie innych środków zwiększających liczbę krwinek (np. erytropoetyny, anabolików poza nadzorem lekarza).

Opisy przypadków i serie kliniczne z jednego ośrodka specjalizującego się w zaburzeniach zakrzepowych sugerowały, że u mężczyzn z zakrzepicą po rozpoczęciu TRT częściej stwierdza się nierozpoznaną trombofilię, a autorzy tych prac zalecali badania przesiewowe przed leczeniem. Są to jednak dane o niskiej wiarygodności (brak grupy kontrolnej reprezentatywnej dla wszystkich leczonych, ośrodek referencyjny), a rutynowe badanie trombofilii nie jest standardem w wytycznych dotyczących TRT. Rozsądniejsze podejście to dokładny wywiad osobisty i rodzinny — czy ktoś w rodzinie miał zakrzepicę w młodym wieku lub nawracające zakrzepy — i dopiero wtedy decyzja o badaniach.

Równie błędny jest mit odwrotny: że testosteron 'powoduje zakrzepy' i dlatego jest niebezpieczny dla każdego. Metaanaliza badań randomizowanych nie wykryła związku, a w badaniu obserwacyjnym u hipogonadalnych mężczyzn bez nadkrwistości ryzyko nie było podwyższone w porównaniu z nieleczonymi. Obraz jest więc taki: ryzyko jest prawdopodobnie niewielkie w całej populacji, może być istotne w wybranych podgrupach i dlatego wymaga indywidualnej oceny, a nie paniki ani lekceważenia.

Warto także pamiętać o ograniczeniach dostępnych danych. TRAVERSE badało jeden preparat u starszych mężczyzn z obciążeniami sercowo-naczyniowymi; metaanalizy obejmują krótkie, małe badania; analizy obserwacyjne nie potrafią w pełni wyeliminować wpływu czynników zakłócających. Żadne z tych źródeł nie pozwala podać jednej, wiarygodnej liczby 'o ile wzrasta ryzyko zakrzepicy'.

Rzetelne podejście do tematu zakrzepicy na TRT to ani alarmizm, ani beztroska. Najlepsze z dostępnych danych nie wskazują na wyraźny wzrost ryzyka dla ogółu leczonych, ale sygnał z TRAVERSE i wyższe ryzyko u osób z nadkrwistością lub trombofilią uzasadniają dokładny wywiad przed leczeniem, regularną kontrolę hematokrytu i znajomość objawów alarmowych. Dla mężczyzny po przebytej zakrzepicy decyzja o TRT powinna zapadać wspólnie z lekarzem znającym jego historię.