Statyny a ryzyko cukrzycy typu 2: czy leki na cholesterol zwiększają ryzyko?

Statyny to jedna z najczęściej przepisywanych grup leków na świecie — stosowane w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych, obniżają poziom cholesterolu LDL i w dziesiątkach dużych badań klinicznych konsekwentnie zmniejszają ryzyko zawału serca, udaru mózgu i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ich profil bezpieczeństwa jest jednym z najlepiej udokumentowanych w całej farmakologii, co opisujemy szerzej w naszym wpisie o statynach w bazie wiedzy.

Mimo tej reputacji, od ponad dekady w literaturze medycznej utrzymuje się dobrze potwierdzony, powtarzalny sygnał: statyny zwiększają ryzyko nowo rozpoznanej cukrzycy typu 2. To nie jest fringe'owa teoria z jednego, słabo zaprojektowanego badania — efekt został niezależnie potwierdzony w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu JUPITER oraz w zbiorczej metaanalizie 13 badań klinicznych obejmującej ponad 91 000 uczestników, o których piszemy w dalszej części tego artykułu.

Najsilniejszym dowodem na związek statyn z ryzykiem cukrzycy jest analiza z badania JUPITER — dużego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania w prewencji pierwotnej, czyli u osób bez wcześniej rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej ani cukrzycy w momencie włączenia do badania.

Innymi słowy, badanie JUPITER nie pokazało jednego, uśrednionego ryzyka cukrzycy dla wszystkich pacjentów przyjmujących statynę — pokazało dwa zupełnie różne obrazy w zależności od punktu wyjścia. U osób bez czynników ryzyka cukrzycy statyna dawała największą korzyść sercowo-naczyniową i zerowy dodatkowy koszt w postaci cukrzycy. Ryzyko koncentrowało się wyłącznie w grupie, która i tak była już zagrożona rozwojem cukrzycy.

Dodatkowym argumentem za tą interpretacją jest analiza czasu do rozpoznania cukrzycy w badaniu JUPITER. Średni czas od rozpoczęcia leczenia do postawienia diagnozy cukrzycy wyniósł 84,3 tygodnia w grupie statyny wobec 89,7 tygodnia w grupie placebo — różnica zaledwie 5,4 tygodnia. Statyna nie skracała drastycznie czasu do zachorowania o lata czy nawet miesiące, tylko o nieco ponad miesiąc. To spójne z hipotezą, że u osób z istniejącymi już zaburzeniami gospodarki węglowodanowej statyna nieznacznie przyspiesza moment, w którym cukrzyca — i tak nieuchronna lub bardzo prawdopodobna — zostaje formalnie rozpoznana, zamiast wywoływać ją de novo u osób, u których inaczej nigdy by się nie rozwinęła.

JUPITER to jedno, choć duże i dobrze zaprojektowane badanie. Aby sprawdzić, czy jego wynik nie jest przypadkiem jednej próby, warto sięgnąć po zbiorczą metaanalizę, która połączyła dane z wielu niezależnych badań statyn przeprowadzonych przez różne zespoły, w różnych populacjach i z różnymi cząsteczkami.

Dokładny mechanizm, przez który statyny zwiększają ryzyko cukrzycy, nie jest jeszcze w pełni ustalony, ale w literaturze funkcjonują dwie uzupełniające się hipotezy. Pierwsza dotyczy komórek beta trzustki — statyny mogą zaburzać sygnalizację wapniową w tych komórkach, co teoretycznie ogranicza wydzielanie insuliny w odpowiedzi na posiłek. Druga hipoteza dotyczy tkanek obwodowych — mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej — gdzie statyny mogą nieznacznie pogarszać wychwyt glukozy zależny od insuliny, czyli nasilać insulinooporność.

Z praktycznego punktu widzenia dokładny mechanizm ma mniejsze znaczenie kliniczne niż sam fakt, że efekt jest zależny od wyjściowego ryzyka metabolicznego pacjenta — co potwierdzają zarówno stratyfikacja w JUPITER, jak i obserwacja, że ryzyko w metaanalizie Sattar rosło wraz z wiekiem uczestników badań.

Warto też zestawić charakter obu zdarzeń, a nie tylko ich liczbę. Cukrzyca typu 2 wywołana lub przyspieszona przez statynę jest stanem, który da się monitorować, leczyć i częściowo cofnąć zmianą stylu życia lub lekami — a jak pokazaliśmy wyżej, w wielu przypadkach chodzi raczej o przyspieszenie diagnozy o kilka tygodni niż o wywołanie choroby, która inaczej nigdy by się nie pojawiła. Zawał serca czy udar mózgu, którym zapobiega statyna, to zdarzenia nagłe, obarczone ryzykiem zgonu lub trwałej niepełnosprawności. Autorzy obu prac — Ridker i wsp. w JUPITER oraz Sattar i wsp. w metaanalizie — wprost konkludują, że bilans korzyści do ryzyka pozostaje wyraźnie korzystny dla statyn, również w populacjach z podwyższonym ryzykiem cukrzycy.

Dane o czasie do rozpoznania cukrzycy z badania JUPITER (84,3 wobec 89,7 tygodnia) prowadzą do mniej oczywistego, ale praktycznie istotnego wniosku: skoro statyny w większości przypadków nie tworzą cukrzycy od zera, tylko przyspieszają moment jej formalnego rozpoznania u osób już zagrożonych, to rutynowe monitorowanie glikemii po rozpoczęciu terapii statyną może działać niejako jako dodatkowy, niezamierzony test przesiewowy w kierunku stanu przedcukrzycowego.

Innymi słowy, pacjent, u którego po roku stosowania statyny wykryto podwyższoną glukozę, najprawdopodobniej i tak zmierzał w stronę cukrzycy — statyna jedynie sprawiła, że lekarz i pacjent dowiedzieli się o tym nieco wcześniej, niż stałoby się to samoistnie. To odwraca sposób patrzenia na ten efekt uboczny: zamiast traktować go wyłącznie jako koszt terapii, można go też traktować jako sygnał ostrzegawczy o istniejącym już, wcześniej nierozpoznanym ryzyku metabolicznym, które i tak wymagałoby interwencji.

Rzadko zdarza się, by efekt uboczny leku był jednocześnie tak dobrze potwierdzony i tak wyraźnie zrelatywizowany przez te same badania, które go opisują. JUPITER i metaanaliza Sattar i wsp. nie pozostawiają wątpliwości, że statyny zwiększają ryzyko cukrzycy typu 2 — ale też nie pozostawiają wątpliwości, że efekt ten jest skoncentrowany w konkretnej grupie pacjentów i wielokrotnie przewyższony przez korzyść sercowo-naczyniową, nawet w tej samej grupie.